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✅EGFR/ALK突变 ✅中晚期 ✅非小细胞肺癌 ✅一线靶向治疗
虽然相比化疗约6个月的疾病无进展时间，一代靶向药已经给我们很多疗效和安全性的惊喜，但为了进一步提高一线治疗的续航时间，坚实地打好第一仗，科研和临床的探索可谓精益求精。
昨天的故事
从2003年吉非替尼（商品名：易瑞沙）在美国上市以来，一线治疗药物层出不穷。2017年以前，肺癌EGFR/ALK的一线治疗大概是这样的图景： EGFR ALK 吉非替尼（易瑞沙） 克唑替尼（赛可瑞） 厄洛替尼（特罗凯） 色瑞替尼（ZYKADIA） 艾克替尼（商品名凯美纳） 色瑞替尼（ZYKADIA） 今天的现实
2017年10月，奥希替尼（商品名：泰瑞沙）被FDA授予一线EGFR治疗的突破性疗法，并被美国NCCN指南推荐，就此从二线转入一线使用的奥希替尼霸气不可挡。
2018年4月，美国FDA批准Tagrisso（泰瑞沙）用于一线治疗EGFR突变（包含19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）转移性非小细胞肺癌（非小）患者。凭借在无进展生存期的巨大改善（如下图），奥希替尼从二线走向一线。
而对于钻石突变ALK突变来说，2017年5月，FDA批准色瑞替尼用于ALK 的一线非小患者治疗，无进展生存期对比化疗分别为16.6 VS 8.1个月，客观缓解率为73% VS 27%。
一代更比一代强。2017年11月，FDA又批准艾乐替尼（商品名：Alecensa）用于ALK 的一线非小细胞患者的治疗，无进展生存期对比克唑替尼分别为25.7 VS 10.4个月，客观缓解率为79% VS 72%。
所以到今天，肺癌EGFR/ALK的一线治疗丰富了很多： EGFR ALK 奥希替尼（泰瑞沙） 艾乐替尼（Alecensa） 吉非替尼（伊瑞可） 克唑替尼（赛可瑞） 吉非替尼（易瑞沙） 色瑞替尼（ZYKADIA） 厄洛替尼（特罗凯） 埃克替尼（凯美纳） 阿法替尼（Gilotrif） 明天的期待
从明天——6月1日开始，肿瘤届的“春节联欢晚会”2018 ASCO将在美国芝加哥举行。在这次大会的会前摘要上，我们看到了EGFR/ALK靶向药物一线治疗的研究近况及方向之一——联药。 EGFR ALK 吉非/厄洛替尼 二甲双胍 吉非替尼 贝伐单抗（安维汀） 克唑替尼、艾乐替尼序惯 吉非替尼 化疗 克唑替尼 贝伐单抗 吉非替尼 阿帕替尼（艾坦） 达克替尼 EGFR突变
二甲双胍虽是降糖药的一种，但因为其潜在的辅助抗癌作用，一直被大家津津乐道，甚至有“二甲双胍是神药，医生朋友们都在吃”的段子。
一项回顾性研究表明，二甲双胍能有效提高NSCLC患者对小分子靶向药（TKIs）的敏感性，从而改善无进展生存期（PFS），并可能影响患者的总生存期（OS）。这项研究比较了二甲双胍联合EGFR-TKI和单独使用TKIs对EGFR突变肺腺癌患者的临床预后。
这项II期临床试验（NCT03071705）共招募了116名EGFR突变的肺腺癌患者，其中49名接受二甲双胍 EGFR-TKI治疗，67名使用单独EGFR-TKI治疗。平均随访时间12.9（±10.9）个月。
联合组的的患者与单药组的患者相比: ◆中位无进展生存期(PFS)延长（14.0个月VS 10.0个月; p = 0.017） ◆疾病控制率(DCR)相似（97％ VS 88.5％; p = 0.085） ◆客观缓解率(ORR)提高（67.4％ VS 47.5％; p = 0.044） ◆中位总体生存期(OS)提高（27.2个月VS 19.0个月，p = 0.015）
研究表明，标准EGFR-TKI治疗中加入二甲双胍对EGFR突变NSCLC患者的PFS、ORR和OS均有显著改善，加用二甲双胍对于EGFR NSCLC的治疗安全有效。
虽然EGFR突变的一线治疗主要集中在吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，但研究者总会未雨绸缪，寻找下一步的策略，而EGFR靶向药联合VEGF(血管生成)抑制剂则是下一步的策略之一。
一项III期临床试验纳入了226名可评估患者，并将患者随机分成两组，分别使用厄洛替尼联合贝伐单抗（BE组，112名）治疗或单独使用厄洛替尼（E组，114名）。
到数据截止时间（2017年9月），联合组的中位生存期为16.9个月，而单药厄洛替尼组为13.3个月(HR 0.605, 95% CI 0.417-0.877)，且两组不良反应和毒性上并没有明显差别。
在此项研究中，联药达到了持久的缓解。该用药组合也被认为是非小细胞肺癌EGFR突变的新标准治疗方案。临床试验：UMIN000017069。
一项II期研究（NEJ005）发现吉非替尼 卡铂 培美曲塞（GCP）联用方案显示疗效良好。因此，III期临床试验NEJ009继续扩大探索了GCP联用方案的优越性。
该试验纳入344名患者，按1：1随机分配到吉非替尼单药组和GCP联用组。
到数据截止时间（2017年9月），GCP组的无进展生存期明显优于吉非替尼单药组，但是二次无进展生存期（PFS2）两者无差别。
额外的总体生存期分析显示(单药组101人，GCP组83人)：GCP组的中位总体生存时间优于吉非替尼组(52.2个月 VS 38.8个月, HR:0.695, p = 0.013)。
NEJ009是第一个评估EGFR-TKI联合铂类双药化疗一线治疗晚期EGFR突变NSCLC的III期临床试验，虽然GCP方案未能证明其在二次无进展生存期（PFS2）的优势，但它可能延长患者的生存期。
表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）双重抑制正在成为治疗晚期非小细胞肺癌的新方法。一项I期临床试验显示：阿帕替尼 吉非替尼具有相对可控的耐受性和良好的抗肿瘤疗效，预测无进展生存期（PFS）可达14个月。
目前III期临床试验正在开展中，旨在评估吉非替尼 阿帕替尼治疗IIIB-IV期EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。符合条件的患者将以1：1的比例随机分组，以接受阿帕替尼 安慰剂或联用吉非替尼治疗。
根据之前的报道，厄洛替尼联用贝伐单抗与单用厄洛替尼相比，中位无进展生存期分别为16.0个月和9.7个月（HR 0.54，Lancet Oncol，15（11）：1236-1244）。
这次的III期临床试验，预计阿帕替尼联用吉非替尼的mPFS将超过15个月，安慰剂 吉非替尼组则为10个月。为了验证吉非替尼 阿帕替尼将会有5个月的PFS改善时间，这项试验将会招募310名患者，招募工作在中国的30个地点进行，自2017年8月起，已经共有100名患者入选。
在正在进行的一项III期临床试验中，跟吉非替尼相比，达克替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，显著改善了患者的无进展生存期、缓解持续时间（Wu et al, Lancet Oncol, 2017），但是 “金标准”——总生存是否有改善呢？
该试验招募的患者均为新诊断的IIIB/IV期或复发性NSCLC患者，无中枢神经系统转移，随机1∶1分组进行达克替尼或吉非替尼治疗。
截至2017年2月17日，共有220例患者死亡（48.7%），达克替尼组103名（45.4%）（n＝227）和吉非替尼组117名（52%）（n＝225）。
与吉非替尼相比，达克替尼有更佳的总生存： ◆达克替尼的中位OS（95% CI）为34.1个月，吉非替尼为26.8个月； ◆30个月时的生存比率，达克替尼组56.2%，吉非替尼组46.3%。
研究结果表明，达克替尼与标准的酪氨酸激酶抑制剂相比，显示出更长的总体生存期（OS），或许达克替尼应成为这类患者的的标准治疗之一。
ALK突变
基于ALEX试验的数据，艾乐替尼被批准用于的晚期ALK 的NSCLC的一线治疗。但该试验仅证明，与克唑替尼相比，一线使用艾乐替尼治疗可改善无进展生存（PFS）。
但对于ALK 的NSCLC患者，如果使用克唑替尼产生耐药，那么标准疗法是继续使用二代ALK抑制剂，如艾乐替尼。因此，对于艾乐替尼是否适合用于一线治疗，更适合的对照组是艾乐替尼后续克唑替尼治疗，而不是比较克唑替尼与艾乐替尼。因此，我们评估了依次用艾乐替尼和克唑替尼治疗的患者的结局。
◆依次使用艾乐替尼和克唑替尼治疗的患者的联合mPFS为22.9个月（95％CI，17.1-30.5）。 ◆依次使用克唑替尼和艾乐替尼治疗的患者的联合mPFS为17.1个月（95％CI，13.3-23.6）。
29名患者在艾乐替尼治疗进展后接受了肿瘤活检，其中20名患者（69％）产生ALK耐药性突变。
虽然依次使用克唑替尼和艾乐替尼治疗可以提供显著益处，但此试验表明，一线使用艾乐替尼可能使患者获益更大。
此前已有研究表明，EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用克唑替尼使患者的中位无进展生存期延长至约7.7-11.1个月。然而我们是否可以通过联合治疗来延长无进展生存期和总体生存期、并把毒性控制在可接受范围内呢？
为此，针对此类患者，我们探索克唑替尼和贝伐单抗组合的疗效和安全性。2016年6月至2018年1月，共有16名IIIB / IV期NSCLC患者入组，均为EML4-ALK融合基因阳性。
结果显示，患者的中位无进展生存期为13.0个月（95％CI 9.8-16.2），最常见的3级或更严重的不良事件是肝损伤（2名患者 [12.5％]），其中1名因此退出试验。
对于EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，克唑替尼联合贝伐单抗联治疗可能会是新的一线治疗方案，将对该方案进行进一步的研究。
从以上总结来看，联用和新药是未来肺癌一线治疗的重要方向。
一线治疗是我们抗击癌症的第一站，对患者的士气、往后的恢复来说至关重要，因此更好、持续时间更久的一线治疗以及源源不断后线治疗是我们将癌症慢病化的关键！ 相关文章阅读： 3.ALK突变，一线克唑替尼耐药后的3种治疗选择及数据公布！ 参考资料： 1.Naoki Furuya, Tatsuro Fukuhara, Haruhiro Saito，et,al. Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR mutations: NEJ026，J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9006) 2.Phase III study comparing gefitinib monotherapy (G) to combination therapy with gefitinib, carboplatin, and pemetrexed (GCP) for untreated patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations (NEJ009). 3.A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of apatinib or placebo plus gefitinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 4.Combination of metformin plus TKI vs. TKI alone in EGFR( ) LUNG adenocarcinoma: A randomized phase II study. 5.Dacomitinib (daco) versus gefitinib (gef) for first-line treatment of advanced NSCLC (ARCHER 1050): Final overall survival (OS) analysis. 6.Long-term efficacy and outcomes with sequential crizotinib followed by alectinib in ALK NSCLC. 7.Crizotinib with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EML4-ALK fusion variant mutation: A prospective exploratory study. 8.https://www./Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm584082.htm 9.https://www./Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm560873.htm |
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