2016 年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南于 2017 年1 月 17 日在《Critical Care Medicine》在线发表,根据新的定义,脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症休克是脓毒症的一种,存在循环、细胞/代谢功能异常,有较高病死率。脓毒症与脓毒症休克是临床急症,在初始几个小时内尽快识别与恰当处理可改善脓毒症患者的预后。多方位集束化治疗是目前共识治疗理念,血管活性药物是集束化治疗的重要组成部分。2016 年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南血管活性药物的应用推荐2016 年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南血管活性药物的应用推荐:
(2)建议可以加用血管加压素(最大剂量 0.03 U/min)(弱推荐,中等证据质量)或者肾上腺素(弱推荐,低证据质量)以达到目标的平均动脉压,或者加用血管加压素(最大剂量 0.03 U/min)(弱推荐,中等证据质量)以减少去甲肾上腺素的剂量。
(4)反对使用低剂量的多巴胺用于肾脏保护(强推荐,高证据质量)。 (5)在充分的液体复苏及使用血管活性药物之后,如果仍然存在持续的低灌注,建议使用多巴酚丁胺(弱推荐,低证据质量)。
笔者对比 2016 年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南与 2012 国际严重脓毒症及脓毒症休克诊疗指南发现,血管活性药物与强心药物的应用推荐意见基本一致,只是将去氧肾上腺素完全排除在外,原因为去氧肾上腺素减少每搏输出量(SV)等不利作用;过去 10 余年现有药物临床研究结果未有能超越去甲肾上腺素而成为更优选择。但脓毒症休克患者尽管实施包括血管活性药物、容量复苏、感染源的控制、机械通气等集束化治疗措施,病死率仍居高不下,这一临床顽症迫使人类不断探求治疗对策。此文对近几年血管活性药物与严重脓毒症有关的研究进行概述,部分研究似乎带给我们曙光。
目前关注点已经从促炎反应的破坏力方面转向不利抗炎方面,即脓毒症相关免疫麻痹——是指患者不能清除初始的感染并增加二重/机会感染的易感性,此现象与不良预后有关。免疫麻痹促使人们重新评估与评定当前治疗脓毒症休克时是否无意之中损害或改变了机体的免疫反应。STOLK 等从脓毒症休克治疗基石的去甲肾上腺素在脓毒症相关免疫麻痹中潜在的不利方面出发,详细阐述了去甲肾上腺素对免疫调节的作用,总结到尽管新的治疗理论力图改变免疫麻痹还 2.2 血管活性药物严重副作用与病死率的关系 ANANTA⁃SIT 等研究发现应用血管加压素(剂量 0.01 ~ 0.03 U/min)与去甲肾上腺素(剂量 5 ~ 26.7 μg/min)严重副作用发生率为 10.8% ~ 12.6%与 9% ~ 10.2%。严重副作用定义为:与应用血管加压素或去甲肾上腺素有关的、临时出现的、任何危及生命的事件,包括:急性冠脉综合征;新发生的快速心房纤颤;新发生的心率低于 50 次/min 的需要快速干预的心动过缓;心搏停止、室颤、无脉电活动形式之一的心跳骤停;皮肤指趾缺血;肠系膜缺血;急性脑卒中及神经功能缺失;低钠血症(< 130="" mmol/l)。出现严重药物副作用患者的病死率是没有发生者的="" 2="" 倍;有或无严重药物副作用血管加压药物浓度曲线下面积在两组并无不同。基因检测发="" 现="" 患="" 者="" 有="" aa="" 基="" 因="" 型="" rs28418396="" snp(aa="" 基="" 因="" 型="" 的rs28418396="" 精氨酸加压素受体="" 1b="">
脓毒症导致微循环改变在发展成器官功能障碍方面发挥着重要作用,有研究显示去甲肾上腺素治疗后动脉压增高,在一些患者可以提高微血管灌注,但在另一些患者却未能提高,甚至更加恶化。DANIEL 等分析了 252例严重脓毒症患者发生 24 h 内早期及发生 48 h 后晚期舌下微循环情况:结论是微循环改变在严重脓毒症经常被观察到,并对预后有极大的影响。微循环的改变与一些全身血流动力学改变轻度相关,全身复苏目标的成功不是总能提高微循环的变化。在持续性休克微血管改变的程度随时间变化而不同,早期阶段改变程度大,而晚期阶段改变程度小,尤其在存活者当中。这与既往的研究在存活者随时间微循环灌注迅速提高结果相同,但有另两个额外的发现:(1)在持续性脓毒症休克微循环改变依然是重要的预后因子,即使只是很少的改变;(2)生存者与非生存者差别的重要性随时间进展而更明显。微循环改变在脓毒症晚期阶段更不明显,并很少能正常化,甚至在存活者当中。小血管灌注百分比率(PPV)可能是最好的微循环特异变量,是最强的病死率预测因子。
SARAH 等回顾性研究了 1 554 例应用血管活性药的脓毒性休克患者,其中 686 例(44%)在一段时间符合分类标准为相对心动过缓组,相对心动过缓的患者年龄稍大(65 岁 vs. 60 岁,P < 0.001),疾病严重程度略低(sofap="">< 0.004和="" apcheⅱ评分="" p="">< 0.008)。发现相对心动过缓与="" 28="" d="" 病死率明显改善有关(21%="" vs.="" 34%,p="">< 0.001);即使在去除治疗权重、平衡协变量后相对心动过缓与生存之间的关系仍然存在(p="">< 0.001),两组没有器官衰竭天数及未用血管加压药时间与病死率相一致。尽管心动过缓貌似只是疾病严重度较轻及更低的血管加压药应用剂量患者,但意向校正表明情况并非如此:即使在平衡了疾病严重性、输注血管加压药、并存疾病后,相对心动过缓仍与更高的生存率强相关。这种相对心动过缓与病死率之间的关系可用两个浅显的机制来解释:较明确的可能机制是肾上腺素的过度刺激——心动过速在扩容后持续存在是一个重要标志;此外,心动过缓可能通过减少心脏做功及增加冠脉灌流而改善结局。尽管老年患者变时性功能下降与死亡率增加有关,但此研究未见与脓毒症休克有关。心动过缓的最佳阈值无法被很好的定义,此研究表明影响生存的可能性似乎在="" 80="" 次/min="">
Selepressin 的一项动物实验及临床试验 HE 等将成年母绵羊 46 只用腹腔注入粪便导致的腹膜炎性脓毒症休克模型进行晚干预、早干预及对照分组。对比 V1A受体激动剂 Selepressin(噻利加压素)、精氨酸加压素(VAP)、去甲肾上腺素(NE)的疗效。晚干预组:在绵羊 MAP 虽经充分液体复苏但 MAP 低于 70 mmHg 时开始应用。示意图见图 2 Selepressin 输注组初始剂量 1 pmol/(kg·min)并逐步增加剂量到最大 10 pmol/(kg · min),以维持目标 MAP 70 ~80 mmHg。AVP 输注组初始剂量 0.1 mU/(kg·min)并逐步增加剂量到最大 1 mU/(kg · min)以维持目标 MAP 70 ~80 mmHg。NE 输注组初始剂量 0.5 μg/(kg·min)并逐步增 加剂量到最大 5 μg/(kg · min)以维持目标 MAP 70 ~80 mmHg。早干预组:在 MAP 下降基础值的 10%时,血管加压药物开始应用,初始浓度同晚干预组,仍补充液体,当 结果显示,晚干预组:Selepressin 比其他两组推迟了MAP下降,降低了肺湿/干重比。早干预组:Selepressin维持MAP 与 CI 优于 AVP 及 NE,血乳酸水平增长放缓,减少肺水,降低液体平衡,降低 IL⁃6水平及亚硝酸盐/硝酸盐水平;Selepressin 治疗组动物存活时间比其他治疗组长。由此在这个临床相关感染性休克模型得出结论:选择性 V1A受体激动剂治疗脓毒症休克优于 AVP、NE;特别是早期应用,提高了全身及肺循环,提高了肺及肾脏功能,减轻了脓毒症相 3 未来与展望
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