【专题笔谈】脓毒性休克如何使用血管活性药物

文章来源：中华结核和呼吸杂志2019,42(9):648-652

DOI： 10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 09. 003

作者：李国强 孙亮

单位：武警特色医学中心

摘要

重症肺炎合并脓毒性休克预后差，部分呼吸科医生在治疗此类患者时多关注呼吸专科问题，对于液体复苏与血管活性药物的应用这些关键环节认识不足，还存在把多巴胺作为首选或多巴胺和去甲肾上腺素作为联合治疗首选的习惯性处方。本文从血管活性药的选择、使用时机、联合使用及最大剂量等临床具体问题入手介绍血管活性药物在脓毒性休克治疗中的地位、作用及具体使用方案。

脓毒性休克是高度异质性疾病，病理生理复杂，治疗棘手，病死率高^[1]。重症肺炎是脓毒性休克最常见的病因，合并脓毒性休克的重症肺炎病死率仍在50%左右，作为呼吸科医生，在治疗此类患者时多关注抗感染药物、机械通气策略或ARDS的处理等'呼吸专科问题'，而对于液体复苏与血管活性药物的应用这些关键环节认识不足，特别是血管活性药的临床使用的具体问题没有随SSC指南更新与时俱进。

一、血管活性药物的选择

去甲肾上腺素和多巴胺是治疗脓毒性休克的两种血管活性药物，在早期SSC指南中二者地位平等，均是一线药物。2003年Dellinger在'国际脓毒症论坛'上提出去甲肾上腺素治疗脓毒性休克优于多巴胺，观点一经提出即受到以Vincent和de Backer为首的多数专家质疑^[2]。2010年SOAP Ⅱ研究组的多中心研究（NCT00314704）一经发表，颠覆了主流观点，直接导致SSC指南血管活性药部分的重大修改，将'脓毒性休克患者既可选择去甲肾上腺素也可选择多巴胺作为一线血管活性药物'修改为'去甲肾上腺素是脓毒性休克的一线选择，只有患者存在心动过缓或发生快速心律失常低危时多巴胺才作为备选药物'^[1,3]。由于临床基本无法准确预测何种类型脓毒性休克属于快速心律失常低危，多巴胺实际适应证仅是临床较少见的心动过缓的脓毒性休克患者。我们可以看到，随着2010年多中心研究结果发表，2012年SSC指南修订，多巴胺的地位迅速下降，重症医生已接受去甲肾上腺素的首选地位，2018年国际临床调查报告中97%临床医生首选去甲肾上腺素治疗脓毒性休克，仍把多巴胺作为一线药物选择的仅占2%^[4]，而我们部分呼吸科医生仍把多巴胺作为'习惯性首选'，在临床工作中应着力避免。

除习惯性临床处方，我们部分医生还担心去甲肾上腺素'改善大循环恶化微循环'，从而影响临床预后。实际上，上述顾虑是我们根据药理学的一个推论，基础研究并无去甲肾上腺素恶化脓毒性休克微循环的证据。相反，去甲肾上腺素通过激动血管α₁受体，收缩静脉使非张力容量转化为张力容量，静脉回流及回心血量增加；收缩动脉使舒张压和收缩压均升高，冠状动脉灌注增加，改善心肌氧供；激动β₁受体直接增加左心室、右心室心肌收缩力^[5]；随心输出量增加血压升高，平均动脉压升高不仅使压力依赖性血管床的微血管血流增加，从而改善组织氧和，还使缺血后微循环恢复能力提高^[6]。

与多巴胺相比，应用去甲肾上腺素可减少心脏事件的发生，特别是心源性休克患者，快速心律失常的发生率更低。虽然SSC指南中去甲肾上腺素作为首选的证据级别为中等，由于没有研究和药物挑战其核心地位，去甲肾上腺素目前已是脓毒性休克的首选'标准治疗方案'。指南中脓毒性休克为标准化患者设定，我们在临床工作中，既要遵循指南，又要个体化，特别是呼吸科医生，面对的脓毒性休克病因多为重症肺炎，老年人居多，同时合并多种内科基础疾病，一味坚持去甲肾上腺素为首选药物，甚至是唯一选择的观点也是欠妥的。

二、血管活性药物的联合使用

顽固性休克进一步增加去甲肾上腺素的剂量往往无效，不良反应增加、弊大于利，SSC指南推荐联用二线血管活性药物，包括血管加压素、肾上腺素和血管紧张素-Ⅱ，通过作用于不同受体机制收缩血管，升高血压，减少去甲肾上腺素剂量、减少不良反应，临床可根据患者病情和药物特点权衡利弊、个体化选择^[1]。对于心输出量处于临界状态或下降（低心排）的脓毒性休克患者，优先选择联用肾上腺素，但肾上腺素与乳酸酸中毒、心动过速及心律失常相关^[7]；心输出量正常或升高（高心排）的脓毒性休克可选择联用血管加压素，可以降低房颤发生率，可能减少肾脏替代治疗的需要，但可能降低心指数，手指缺血发生率可至13%^[8,9,10]；血管紧张素-Ⅱ较血管加压素起效更快，美国FDA已经批准用于脓毒性休克，但安全性需要进一步临床验证。需要指出的是，多巴胺退出一线药物，但并不意味属于二线血管活性药物，多巴胺和去甲肾上腺素均可致剂量依赖性快速心律失常，多巴胺致快速心律失常的发生率为38%，去甲肾上腺素的发生率为12%，去甲肾上腺素和多巴胺联合使用虽无研究证实有更高的快速心律失常发生率，从理论上均属于儿茶酚胺类药物，这种联合用药对于存在心动过缓或发生快速心律失常低危同时单用去甲肾上腺素效果不佳时可能较宜，不考虑适应症习惯性联合用药在我们临床实践中普遍存在，需要我们关注并努力改变^[11]。

SSC指南推荐在单药无效时联合使用两种血管活性药物，可以理解为血管活性药物的'升阶梯'治疗。不同的血管活性药治疗反应也具有不一致性和不可预测性，在升阶梯治疗启动时，选择的药物组合反应性难以预先确定，如血管加压素联合去甲肾上腺素方案50%可能有反应，血管紧张素-Ⅱ联合去甲肾上腺素约70%患者可能有反应，有反应组（平均动脉压升高并能维持）病死率低于无反应组^[12]。脓毒性休克患者能否对临床选择的血管活性药产生反应，缩短休克时间将直接影响预后，借鉴脓毒性休克抗感染降阶梯治疗模式，血管活性药物的'降阶梯'治疗也是临床的一个选择^[13]。联合2种以上不同机制的血管活性药物作为初始治疗，血压稳定后通过序贯撤除一种血管活性药物来评价其敏感性，确定不敏感的血管活性药物后实现降阶梯治疗，此方案有可能缩短休克时间同时又不导致血管活性药耐药的不良后果，对于顽固性休克和危及生命的脓毒性休克，我们可以尝试多药联合序贯降阶梯的治疗理念^[13]。

三、血管活性药物的使用时机

'先补液后血管活性药物'是SSC指南的一个基本原则，随着SSC集束化治疗方案时间缩短，血管活性药的使用时机也在逐渐前移，但总体上未突破这个原则^[1,4,14]。面对患者，医生对去甲肾上腺素使用时机有别于指南，一项调查问卷显示，仅2%的被调查者仍坚持SSC指南原则，83%的被调查者在液体复苏完成前的不同阶段给予去甲肾上腺素，更有14%被调查者同时启动液体复苏和去甲肾上腺素^[4]。液体复苏与去甲肾上腺素应用是否存在先后顺序？等待容量负荷试验的结果甚至等待液体复苏后再评估是否给予去甲肾上腺素是否合理？这都是我们临床治疗时经常面临的实际问题。

Marik等^[15]认为作为分布性休克的脓毒性休克，不是容量耗竭状态（volume-depleted states），大部分存在明显血管扩张，非张力容量增加。血压下降是动脉张力下降、动脉扩张和容量分布异常共同导致，而保守的液体冲击治疗对张力容量无效，而去甲肾上腺素具有强大的缩血管作用，可增加张力容量，回心血量增加，心输出量增加^[15]。Byrne等^[16]通过动物实验证实了上述观点，同时发现容量负荷试验后可出现左心室-动脉脱偶联，血管较复苏前扩张，补液实验后血压先升高随后反而下降，部分进展为难治性休克死亡。快速大量复苏的液体可导致血管内皮糖萼损伤、心肌毒性和炎症反应，血管渗漏加重、动脉扩张、对儿茶酚胺的敏感性进一步降低，血压更不易维持，甚至导致心血管衰竭（cardiovascular collapse）^[16,17]。补液实验后延迟性血压降低或复苏过程延迟使用去甲肾上腺素均可导致低血压程度恶化和持续时间延长，这也是脓毒性休克病死率增加的独立危险因素。

去甲肾上腺素延迟使用时间越长，死亡风险越高，休克6 h之内，每延迟1 h使用去甲肾上腺素，病死率增加5.3%^[18]。而去甲肾上腺素早期使用可以改善微循环、增加心脏前负荷和心输出量^[5,6,19]，第1个24 h的液体复苏量下降^[20]。而强调SSC指南先后基本原则时多出现过度液体复苏，组织水肿、血管外肺水增加、肺弥散功能下降和组织氧合抑制，入住ICU时间延长，病死率和致残率增加。去甲肾上腺素与液体复苏并不矛盾，为治疗过程中'标本兼治'的两个方面，多数专家支持危重患者同时给予^[15,21]。RCT研究结果证实同时启动治疗可以缩短平均动脉压、尿量和乳酸清除率达标时间，6 h内休克控制率明显提高，心源性肺水肿和新发性心律失常的发生率下降^[22,23]。这个治疗策略对于重症肺炎合并脓毒性休克尤其重要，按既往原则往往为了维持血压而牺牲了氧和，部分患者由急性呼吸衰竭进展为ARDS，预后恶化。而这个方案能否减少急性肺损伤及改善预后仍需进一步研究，由美国急性肺损伤预防和早期治疗（PETAL）网络组织的多中心RCT研究（CLOVERS）可能会回答我们的疑问，这也是需要我们关注的一个研究方向^[24]。

四、血管活性药物的使用剂量

去甲肾上腺素的最大剂量和最大速度无明确定义，对于血管张力明显下降的脓毒性休克患者，为纠正低血压前文已讨论SSC推荐联合应用血管活性药的方案，但增加其他类型血管活性药仍不能维持血压时，需要进一步评价内环境紊乱是否纠正、心脏功能储备、是否合并快速心律失常以及尝试早期代谢复苏，可能需要继续提高去甲肾上腺素剂量。当去甲肾上腺素剂量超过1 μg·kg^-1·min^-1时，病死率达到90%，当然如此高的病死率可能与脓毒性休克导致的血流动力学崩溃以及严重的炎症反应有关，高剂量去甲肾上腺素是病情严重结果之一，而非高剂量药物导致患者死亡^[25]。在另一项研究中，去甲肾上腺素剂量超过1 μg·kg^-1·min^-1，而且持续时间超过1 h患者中40%存活，提示严重休克时高剂量去甲肾上腺素作为挽救性治疗不能排除在选择之外^[26]。

高剂量去甲肾上腺素是挽救患者生命的一个无奈选择，加重心肌细胞损伤、氧化应激反应、免疫麻痹等^[27]，同时心肌缺血、肠缺血、肢体远端缺血等严重不良反应总体发生率也明显增加，老年患者发生率更高^[28]。我国去甲肾上腺素的药物说明书虽未明确规定最大剂量，对于顽固性休克和危及生命的休克高剂量去甲肾上腺素是一个治疗尝试，可以短时应用，在增加剂量的同时，需要评估非药物治疗手段，以免错过体外膜肺的最佳抢救时机^[29]。

总之，近年去甲肾上腺素在脓毒性休克的治疗地位更加提升，不但是首选血管活性药物，还是和液体复苏一样重要的治疗手段，用药时机也逐渐前移，早期使用去甲肾上腺素可以减少液体复苏量，避免补液试验后延迟低血压，标本兼治，缩短休克时间，提高休克控制率。严重的脓毒性休克不能维持血压时，联合肾上腺素、血管加压素和血管紧张素-Ⅱ等二线血管活性药物，减轻各自药物不良反应，同时增加目标血压的达标率。患者对不同血管活性药物的反应不同，血管活性药物的降阶梯治疗理念具有临床合理性，这些观念还需高质量研究进一步证实。由于多巴胺作为血管活性药物临床使用时间较长，部分呼吸科医生还存在把多巴胺作为首选或多巴胺和去甲肾上腺素作为联合治疗首选的习惯性处方，需要我们临床关注并着力改变。

参考文献略