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2023-07-15蔡泽政来源：医学界儿科频道

2023儿科医师年会

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2023儿科医师年会精彩内容分享

2023年7月1日，在中国医师协会儿科医师年会暨儿科发展论坛，来自中国医科大学附属盛的刘春峰教授分享了关于血管活性药物在儿童脓毒性休克的应用研究进展。现就此次刘教授课件重点内容进行整理并分享。

1、定义

脓毒症（sepsis）：是指感染（可疑或证实）引起的全身炎症反应综合征（SIRS）。

严重脓毒症（severe sepsis）：是指脓毒症导致的器官功能障碍或组织低灌注。

脓毒性休克（septic shock）：是指脓毒症诱导的组织低灌注和心血管功能障碍。

2、 使用策略

2017年美国危重医学会（American College of Critical Care Medicine，ACCM）发布了第3版《儿童、新生儿脓毒性休克血流动力学支持临床实践指南》^[1]。其中提出了第1h的“复苏和稳定组合”策略。其中血管活性药物建议在15min内使用。

图源刘教授ppt

3、 心血管活性药物

此类药物可分成三类，分别是正性肌力药物（强心）、血管收缩剂（升压药）及血管扩张药。

刘教授提醒，正性肌力药物有血管扩张作用，在血压特别低的时候，可能会加重低血压。

不同种类的血管活性药物的代表药物见下表。

3、血管活性药使用目的

· 增加心肌收缩力、心排量

· 提高血压、提高组织灌注压

· 改善组织灌注

· 降低心脏负荷

· 改善微环境

通过以上一系列作用，最终增加氧转运。

4、血管活性药物的选择：根据血流动力学

· 成人首选去甲肾上腺素（成人高动力休克更多，90%以上）

· 儿童首选肾上腺素或多巴胺、多巴酚丁胺（儿童低心排更多）

· 儿童暖休克也可首选去甲

· 去甲肾上腺素不佳可加用血管加压素（特利加压素，精氨酸加压素，不受儿茶酚敏感下降影响）作为挽救治疗。

· 血管加压药的选择：多巴胺＞15μg/kg/min，肾上腺素＞0.3μg/kg/min，或去甲肾上腺素

刘教授指出2020年的SCC指南认为：尚不能对脓毒性休克患儿使用的一线血管活性药物进行推荐，临床实践中应根据个人经验、患儿因素以及当地医疗状况选择；建议选择肾上腺素或去甲肾上腺素而非多巴胺作为治疗脓毒性休克的一线血管活性药物。

图源刘教授ppt

2017美国危重医学会（ACCM）脓毒性休克血流动力学治疗指南目标导向流程图（儿童），也是推荐儿童选择肾上腺素或去甲肾上腺素。

图源刘教授ppt

血管活性药物：多巴胺VS 去甲肾上腺素

一项“多巴胺与肾上腺素作为一线血管活性药物治疗小儿脓毒性休克的双盲前瞻性随机对照试验”^[2]，结果显示入选的120名儿童（63名，多巴胺；57名，肾上腺素）中，有17人死亡（14.2%）： 多巴胺组有13人（20.6%），肾上腺素组有4人（7%）（P = 0.033）。

多巴胺与死亡（odds ratio， 6.5; 95% CI， 1.1–37.8; p = 0.037）和医疗相关感染（odds ratio， 67.7; 95% CI， 5.0–910.8; p = 0.001）有关。早期给予外周或骨髓内肾上腺素与生存率的提高有关（odds ratio 6.49）。

图源资料2

5、血管活性药物使用时机

刘教授提醒：医生应该需要明确的事实，即延迟使用血管活性药增加病死率！持续低血压增加病死率！

2014年的一篇研究^[3]，在213名患者中注意到初始去甲肾上腺素（NE）延迟给药与28天死亡率之间有很大关系。

最初使用去甲肾上腺素的平均时间为3.1±2.5小时。在败血症休克发生后的头6小时内，去甲肾上腺素的使用每延迟1小时，死亡率就会增加5.3%。而延迟延迟6h后启去甲肾上腺素死亡率高达62.5%！

当去甲肾上腺素在败血症休克发生后超过或等于2小时开始使用时（晚期NE），28天的死亡率明显高于不到2小时（早期NE）。与晚期NE组相比，早期NE组低血压和去甲肾上腺素的持续时间明显缩短，24小时内去甲肾上腺素的使用量也明显减少。

（图源资料3）

另一项研究^[4]显示，在严重低血压的败血症休克患者中，早期给予去甲肾上腺素以迅速达到足够的灌注压力，能够通过增加心脏前负荷和心脏收缩力来增加心输出量。

图源资料4

除了当MAP值≥75mmHg时，这种效果在心脏收缩力差的患者中仍然存在（见下图）。

图源资料4

通过使用NE，患者达到的平均动脉压越高，心功能指数也越高。

图源资料4

因此对于存在致命性低血压患者，如舒张压＜40mmHg，尽早应用去甲肾上腺素，可增加心脏前负荷和心排量，不必在扩容后才启动去甲上肾上腺素。

刘教授同时分享了关于其他血管活性药物等的使用原则。

6、正性肌力药

- 儿茶酚胺首选：肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺

- 儿茶酚胺抵抗：可选用米力农、安利农或左西孟旦，米力农与儿茶酚有协同作用，出现低血压或心率失常应停用或加用血管加压药

一项“正性肌力药物治疗与脓毒性休克患者 90 天死亡率的关系”研究^[5]显示，正性肌力药致死率高（42.5% VS 23.9%，P＜0.001）。

图源资料5

且并且无论是否用正性肌力药，死亡病例的每搏量都下降！

图源资料5

7、扩血管药

- 低心排、外周血管阻力增加时可在正性肌力基础上加用血管扩张剂（血压低，感染重），对改善微循环有益。

图源刘教授ppt

8、血管紧张素-低血管张力

· 没有证据证实可以降低病死率

· 增加血栓风险

· 血管紧张素作为去甲肾上腺素不敏感的挽救性措施

研究^[6]显示，在研究药物开始时需要肾脏替代治疗的急性肾损伤患者中，血管紧张素II组与安慰剂组相比，28天生存率和平均动脉压反应更高，肾脏替代治疗解放率也更高。这些发现表明，血管扩张性休克和需要肾脏替代治疗的急性肾损伤患者可能会优先从血管紧张素II中获益。

图源资料6

9、其他药物：超短效β受体阻断剂：艾司洛尔、兰地洛尔、伊伐布雷定等

刘教授指出，既往的研究认为急性循环衰竭时，β受体阻断剂要慎用，可能会加重病情，但最新的研究证明，在心率过快的患者中使用β受体阻断剂可能获益。

一项系统综述纳入了7项随机对照试验^[7]，合并样本量613名患者，发现在初始复苏后仍存在持续性心动过速的脓毒症患者中，使用艾司洛尔或兰地洛尔等超短效受体阻滞剂，尽管复苏初期仍有持续性心动过速，但可显著降低28天死亡率。

一项日本的多中心随机对照研究探究了兰地洛尔治疗脓毒症相关快速性心律失常的疗效和安全性（76 vs 75）^[8]。

结论：兰地洛尔的耐受性很好，能显著降低脓毒症相关快速心率失常的心率并显著降低新发心律失常的发生率，但由于脓毒症及脓毒症休克患者存在低血压风险，因此应在适当监测血压和心率情况下使用。

10、辅助手段：重症超声监测下的液体复苏

EI-Nawawy等对PICU 90例脓毒性休克患儿的随机对照研究^[9]显示，对比常规治疗，超声指导抗休克治疗组在入院5、10、15、20、30min和1、6、24h及随后每日连续超声评估容量状态及心功能：

超声指导下复苏，休克逆转率明显高于常规治疗组（89% vs 67%），休克逆转时间明显缩短（3.3d vs 4.5d），液体过负荷发生率减少（11% vs 44%），血管活性药物开始使用提前了12h，且血管活性药物评分（VIS）更低；

多巴酚丁胺在常规治疗组使用率更高（42.2% vs 62.2%），而米力农在超声指导组使用率明显增加（62.2% vs 22.2%），连续动态超声指导休克液体复苏和血管活性药物治疗，早期发现脓毒性心肌病（SICM），休克逆转更早，缩短了PICU住院时间，降低了难治性体克的死亡率。

11、血管活性药剂量、药物调整原则

· 不同个体、不同严重程度，剂量不同(a、β受体均有下调)；

初始剂量根据血流动力学状态不同、疾病严重度不同，如来时血压很低可从相对较大剂量开始。

· 合适计量调整

-逐渐增加或减少剂量、不要突然减量或停药；

-根据变化调整用药：比如高动力可变为低动力；

· 不同药物的组合应用

-正性肌力药物+升压药或血管扩张剂。

13、注意血管活性副作用

· 必须警惕药物有害的一面

-增加心率

-增加心肌收缩力的同时增加氧耗耗能

-心律失常

-增加血管张力同时减少脏器灌注

-降低血压

小结

· 儿童脓毒性休克血流动力学与成人不同

· 血管活性药使用与成人不同，根据不同血流动力学选用血管活性药

· 延迟血管活性药使用增加死亡率

· 注意副作用

参考文献 共9篇

[1] Davis A L， Carcillo J A， Aneja R K， et al. The American College of Critical Care Medicine clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock： executive summary[J]. Pediatric critical care medicine： a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies， 2017， 18(9)： 884.

[2] Ventura A M C， Shieh H H， Bousso A， et al. Double-blind prospective randomized controlled trial of dopamine versus epinephrine as first-line vasoactive drugs in pediatric septic shock[J]. Critical Care Medicine， 2015， 43(11)： 2292-2302.

[3] Bai X， Yu W， Ji W， et al. Early versus delayed administration of norepinephrine in patients with septic shock[J]. Critical care， 2014， 18(5)： 1-8.

[4] Hamzaoui O， Georger J F， Monnet X， et al. Early administration of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in septic patients with life-threatening hypotension[J]. Critical care， 2010， 14： 1-9.

[5] Wilkman E， Kaukonen K M， Pettilä V， et al. Association between inotrope treatment and 90‐day mortality in patients with septic shock[J]. Acta Anaesthesiologica Scandinavica， 2013， 57(4)： 431-442.

[6] Tumlin J A， Murugan R， Deane A M， et al. Outcomes in patients with vasodilatory shock and renal replacement therapy treated with intravenous angiotensin II[J]. Critical care medicine， 2018， 46(6)： 949.

[7] Hasegawa D， Sato R， Prasitlumkum N， et al. Effect of ultrashort-acting β-blockers on mortality in patients with sepsis with persistent tachycardia despite initial resuscitation： A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Chest， 2021， 159(6)： 2289-2300.

[8] Kakihana Y， Nishida O， Taniguchi T， et al. Efficacy and safety of landiolol， an ultra-short-acting β1-selective antagonist， for treatment of sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S)： a multicentre， open-label， randomised controlled trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine， 2020， 8(9)： 863-872.

[9] El-NawawyAA， AbdelmohsenAM， HassounaHM.Role of echocardiography in reducing shock reversal time in pediatric septic shock： a randomized controlled trial[J]. J Pediatr (Rio J)， 2018， 94(1)： 31-39

仅供医学人士参考