指南·标准·共识│儿童慢性肾脏病贫血诊断与治疗专家共识

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指南·标准·共识│儿童慢性肾脏病贫血诊断与治疗专家共识

国家儿童医学中心（北京）  

北京儿童医院集团慢性肾脏病

　贫血管理协作组

《中国实用儿科杂志》编辑委员会

中国实用儿科杂志  2018  Vol.33（7）：493-497

关键词

儿童；慢性肾脏病；贫血；诊断；治疗；共识

通讯作者： 刘小荣，电子信箱：[e-mail]

贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患儿的常见并发症，CKD 1～5期均可发生，且随肾功能下降逐渐增高，CKD 5期时贫血已非常普遍 ［1-3］。与成人相比，儿童CKD贫血发生较早，进展速度快，不仅影响患儿体内组织氧的供应及利用，亦是其他相关并发症的发生基础，尤其是心血管并发症的独立危险因素。CKD患儿贫血与智力发育、体格发育迟滞，住院率和病死率增加密切相关。对儿童CKD贫血的管理是CKD一体化治疗的重要组成部分，具有非常重要的临床意义。

随着国内外学者对CKD贫血研究的深入，贫血相关循证医学证据也在逐年增多，多个国家和地区相继颁布了CKD贫血诊治指南或专家共识，为CKD贫血提供了诊断、评价、管理和治疗方面的指导。但国内尚无儿童CKD贫血的指导意见，为了规范CKD儿童贫血的管理，制定出一个符合我国临床实际情况的专家共识十分必要。本共识通过借鉴国内外成人相关领域经验，结合我国儿童CKD贫血诊治现状，旨在为我国具有贫血风险的CKD儿童患者提供相关指导。现就CKD贫血定义、诊断、评估项目和频率、铁剂治疗及红细胞生成刺激素（erythropoiesis stimulating agent，ESA）应用策略进行阐述［4-7］。

1 儿童CKD贫血的诊断

1.1　定义　CKD贫血是指因CKD所致促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）相对或绝对不足引起的贫血。此外，CKD血浆中的一些毒性物质能干扰红细胞生成和代谢，导致红细胞寿命缩短、铁代谢紊乱、营养不良和透析管路失血等，亦参与了CKD患儿贫血的发生。诊断CKD贫血时，需除外其他疾病引起的贫血［4-7］。

1.2　诊断标准　CKD患儿血红蛋白（Hb）值低于经年龄和性别校正后的正常值第5百分位数时， 可诊断为贫血； Hb水平的选取依据2008年世界卫生组织（WHO）颁布的儿童贫血标准（见表1）：0.5～5.0 岁儿童，Hb＜110 g/L；＞5.0～12.0岁儿童，Hb＜115 g/L；＞12.0～15.0岁儿童，Hb＜120 g/L；15岁以上男性Hb＜130 g/L， 女性Hb＜120 g/L［8］。CKD患儿行进一步检查除外其他疾病所致贫血后诊断为肾性贫血。具体诊断流程见图1。

1.3　评估项目和频率　评估项目具体包括［4-7］：（1）全血细胞计数：包括Hb值、红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均Hb含量（MCH）、红细胞平均Hb浓度（MCHC）、白细胞计数和分类、血小板计数和网织红细胞计数。（2）铁储备和铁利用指标：血清铁蛋白（serum ferritin，SF）可反映铁储备状态；总铁结合力（TIBC）是能与血浆中转铁蛋白全部结合时的铁总量；转铁蛋白饱和度（transferrin saturation， TSAT）反映可用于红细胞生成的铁， 是血清铁与总铁结合力的比值。（3）血维生素B12、 叶酸、 促红细胞生成素（EPO）水平，骨髓涂片和粪便隐血等检查，以明确贫血病因。

评估频率取决于初次评估时有无贫血、是否使用红系造血刺激剂（ESA）和铁剂，以及CKD分期［4-9］。（1）无论分期或病因如何，CKD患儿均应每年进行贫血筛查和评估，监测Hb。（2）无贫血病史、未使用ESA治疗：CKD 1～3期时，至少每年测定Hb 1次；CKD 4～5期，未开始接受透析治疗者，至少每6个月测定Hb 1次；CKD 5期和透析者，至少每3个月测定Hb 1次。（3）有贫血病史，无论是否使用ESA治疗： CKD 3～5期未接受透析和CKD 5期接受腹膜透析治疗者， 每3个月测定Hb 1次； CKD 5期接受血液透析者每月测定Hb 1次。在开始使用ESA时，每2～4周测定Hb 1次，之后每3个月测定1次。使用口服铁剂的患儿，每3个月评估1次铁代谢。使用静脉铁剂的患儿， 至少每月评估1次。（4）CKD患儿出现发热、 感染和外伤出血等应激状态时应及时测定Hb。

2 儿童CKD贫血的治疗

CKD贫血的治疗包括补充铁剂、补充ESA和输注红细胞。治疗方案取决于患儿贫血和铁缺乏的严重程度。治疗目的除了要使Hb达到推荐目标水平外，更重要的是使Hb维持在靶目标范围之内，避免大范围波动。纠正CKD贫血的关键是确定何时启动治疗及治疗要达到的靶目标。

2.1　治疗的启动时机　与成人Hb 90～100 g/L时启动治疗不同，CKD患儿的治疗启动点为Hb＜110 g/L［7］。这是由于与成人相比，CKD儿童贫血有不同的表现特点。根据北美儿童肾脏临床研究与合作研究（NAPRTCS）的资料显示，CKD 3期、4期、5期贫血的发生率分别为73%、87%和93%，而且CKD 5期患儿多合并重度贫血，说明与成人相比，儿童贫血发生早、 进展快， 如延误治疗时机会增加患儿输血的风险 ［2］。研究显示，Hb＜110 g/L组患儿的死亡风险、透析后1年内的住院风险［9］、左心室肥大发生率均高于Hb≥110 g/L组患儿［10］，而Hb＜110 g/L组患儿的生活质量则低于后者［11］。因此，CKD患儿贫血的治疗时机要早于成人，建议启动点为Hb＜110 g/L为宜。

2.2　治疗的Hb靶目标　CKD患儿Hb的治疗靶目标为正常范围的下限即110 g/L，但Hb治疗的靶目标上限值尚无定论。尽管目前尚缺少大样本研究的相关数据支持，但仍建议儿童CKD贫血治疗Hb靶目标上限应高于成人的120 g/L，以120～130 g/L为宜。目前关于成人CKD的研究认为，使用ESA治疗时如以健康人群Hb正常值为目标，会增加发生血栓、 高血压、 脑卒中等心血管不良事件的风险，2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD贫血指南建议成人Hb治疗目标值不超过120 g/L［5-6］。但儿童并非成人的缩小版，与成人相比，儿童基础疾病如动脉粥样硬化、原发性高血压等心血管疾病相对少见，且儿童多处于生长发育期，在包括智力发育、体格发育、学校幼儿园的出勤、学习和体育活动方面存在差异，因此，在贫血Hb治疗靶目标上限等方面并不适宜直接引用成人标准。相关资料显示，对3组Hb不同的患儿进行生活质量对比研究，Hb≥120 g/L组患儿的生活质量要高于Hb＜110 g/L组和110～＜120 g/L组患儿的生活质量［12］。

2.3　铁剂的补充　铁在氧化代谢过程中转运、储存氧，在细胞生长、增殖中均起重要作用，铁元素是红细胞中血红蛋白的基本组成成分。尽管CKD患儿贫血主要由EPO相对和绝对不足所致，但各种研究资料显示，CKD患儿铁代谢紊乱、营养不良和透析管路失血等均影响体内铁的吸收。CKD贫血患儿常存在不同程度的铁缺乏，在EPO治疗前即给这些患者补充铁剂可以改善贫血。部分ESA反应低下的患儿经有效补充铁剂后对ESA治疗反应亦好转，说明在纠正CKD患儿贫血时不能忽视铁缺乏这一因素［13-14］。建议对CKD贫血患儿常规进行铁代谢的评估，依据患儿自身铁代谢状态进行个体化补充铁剂。

2.3.1　应用铁剂前的评估　充分进行铁代谢状态的评估，具体指标包括铁储备和铁利用两个方面。检测铁储备状况最精确的方法是骨髓穿刺铁染色，但以血清铁蛋白（SF）来检查铁储备情况更简单易行，一般情况下SF能够准确地反映体内铁的储备是否充足，SF降低提示机体铁缺乏。同时应注意，在炎症状态时，SF会有不同程度升高，需作相应检查予以鉴别；转铁蛋白饱和度（TSAT）反映可用于红细胞生成的铁，是血清铁与总铁结合力的比值，正常范围是20%～50%，TSAT低于20%提示体内用于红细胞生成的铁缺乏。

2.3.2　铁剂补充途径和剂量　铁剂包括口服铁剂和静脉铁剂。口服铁剂有硫酸亚铁、琥珀酸亚铁及多糖铁复合物等， 静脉铁剂有右旋糖酐铁、 葡萄糖酸亚铁、 蔗糖铁等（见表2）。口服和静脉途径补铁各有优缺点： 口服铁剂使用简单方便， 但胃肠反应大， 尤其儿童患者依从性比较差， 且胃肠吸收率低， 补铁实际疗效不确定； 静脉补铁吸收率高， 可很快达到预期的临床效果， 但发生过敏反应或急性中毒反应的可能性要高于口服铁剂，且需要建立静脉通路， 无静脉通路的患儿不作为首选。

非透析患儿和腹膜透析患儿优先考虑口服途径，口服铁元素的剂量为2～3 mg/（kg·d），最大剂量为6 mg/（kg·d），单日最大剂量为150～300 mg/d，单次或分2～3次给药。血液透析患儿建议使用静脉铁剂［14-15］。（1）静脉补铁启动时机：TSAT＜20%并且SF＜100 μg/L时开始静脉补铁。（2）静脉补铁剂量：每次1～2 mg/kg，单次最大剂量＜100 mg，建议每2周1次，1个疗程累计总量不超过1 g。在静脉铁剂治疗期间，严密监测患儿的铁代谢状态，TSAT维持在20%～50%，SF水平维持在100～300 μg/L时较为适宜。1个疗程结束后，如果铁代谢指标仍未改善，需要进一步查找原因，根据患儿具体情况酌情决定是否进行第2疗程。对于重度贫血、铁储备严重缺乏的患儿，可以考虑给予负荷量的静脉铁剂 6 mg/（kg·d）， 单次最大量＜200 mg， 2周之后给予维持量每次1～2 mg/kg［15］。（3）减停时机：SF＞300 μg/L，TSAT＞50%，要警惕铁负荷过度导致的严重副反应， 一旦发生， 应停用静脉补铁［7］（见表3）。

2.3.3　铁剂补充注意事项　足够的铁储备是合成红细胞、纠正铁缺乏和预防应用ESA治疗过程中铁缺乏所必需的，但铁剂治疗促进氧自由基产生，增加患儿感染机会；体内铁负荷过多、急性感染及重症肝病患儿应禁用静脉铁剂。静脉铁剂滴注期间应用心电监护生命体征，注意铁剂过敏反应，需配有复苏药物和受过专业培训的人员以及时处理严重过敏反应［7］。铁剂治疗全程均需严密监测各项铁代谢指标，谨防铁剂过度负荷引发不良反应。应注意在感染、炎症状态时，SF会一过性增高，并不一定是铁储备过剩，需检查高敏C反应蛋白以帮助鉴别。

2.4　ESA治疗　ESA包括基因重组人类EPO（rHuEPO）和长效红细胞生成受体激活剂，国内以rHuEPO为主。合理应用rHuEPO治疗可缓解CKD患儿EPO缺乏，促进红细胞生成，恢复红细胞存活时间和活力，增加红细胞弹性、变形能力和抗氧化酶系统，其在CKD贫血治疗中的作用是不可缺少和替代的。

2.4.1　ESA使用方法　儿童CKD贫血和成人相比， 对rHuEPO有较高的代谢清除率， 所以rHuEPO的单位体重应用剂量高于成人［16］。临床应根据患儿具体情况：如透析方式、贫血程度以及治疗反应来调整剂量。rHuEPO治疗前，应该处理好各种导致贫血的可逆因素。对于非透析患儿及接受腹膜透析的患儿，最好经皮下途径给予rHuEPO并轮换注射部位。对于接受血液透析的患儿，应通过血管通路静脉给予rHuEPO。腹膜透析患儿所需rHuEPO剂量一般低于血液透析患儿。rHuEPO的初始剂量每周50～100 U/kg，分2～3次皮下或静脉给药。在开始治疗或改变剂量后，每1～2周测定1次Hb值以监测对rHuEPO的反应， Hb水平达标后应每4周监测1次。

儿童CKD贫血rHuEPO单位体重剂量高于成人，但应注意使用高剂量ESA存在病死率增加的风险［12］。因此，建议Hb水平接近靶目标后，应逐渐减量并确定其最小维持剂量和给药间隔。所有接受rHuEPO治疗的儿童CKD贫血患者，建议Hb目标为120～130 g/L。Hb升高且接近130 g/L时，应将剂量降低约25%。如Hb持续升高，应继续减少25%给药或减少给药次数直到Hb开始下降。或者增加检测Hb给药频次，于更短的时间间隔（如每周1次）内重复检测Hb，对Hb进一步升高进行评估。如果在任意2周内Hb升高超过10 g/L，亦应将rHuEPO剂量降低约25% ［6-7］。治疗过程中，还应尽可能减少Hb大幅度波动，需要对Hb进行更密集的检测，细微调整ESA剂量，避免铁剂和ESA剂量的不平衡 ［4-7］  。

2.4.2　ESA副反应　高血压和血栓形成是应用rHuEPO主要的副反应，CKD患儿都应监测血压，尤其是开始接受rHuEPO治疗患儿，轻度血压升高是贫血改善的表现而非副反应，合理调整降血压方案，一般无需中断治疗。rHuEPO治疗后，红细胞压积增高，血液黏度可增高，因此，应注意防止血栓形成。此外，rHuEPO可能引发肌痛及过敏样反应，症状显著者给予对症处理。

2.4.3　ESA治疗反应低下　与成人相比，儿童出现ESA低反应的可能性更高。研究显示，至少20%的CKD 4期患儿呈ESA低反应。针对这部分患儿应积极寻找相关原因。铁储备缺乏、慢性炎症状态、透析不充分、继发性甲状旁腺功能亢进、铝中毒、营养不良、叶酸或维生素B12缺乏、恶性肿瘤、EPO抗体引起纯红细胞再生障碍性贫血、骨髓纤维化、容量负荷过重、药物相互反应等均为潜在原因，其中，铁缺乏为最常见的原因。对ESA治疗反应低下患儿不应简单增加ESA剂量，而应对上述相关潜在因素进行排查，针对性做出调整。

对于抗EPO抗体导致的纯红细胞再生障碍性贫血，抗EPO抗体导致红细胞发育不全，骨髓检查可见幼红细胞减少。检测血清抗EPO抗体，并行骨髓穿刺以明确诊断，确诊后应停用所有的EPO制剂，必要时输血纠正严重贫血［7］，可试用免疫抑制剂或血浆置换治疗。

2.5　叶酸、维生素B12的补充　叶酸、维生素B12缺乏会导致DNA合成障碍，使有核红细胞凋亡，Hb合成和其后的细胞快速分裂受损，红细胞生成障碍，骨髓生成网织红细胞减少，细胞Hb水平减少。叶酸在小肠中吸收，在体内分解后经尿液排出。慢性肾功能不全时叶酸的吸收和代谢均有异常，可出现叶酸缺乏。透析时叶酸可被析出，因此，CKD患儿要适量补充叶酸。维生素B12与叶酸的生理功能是相互关联的，不过本身需要量小，而机体内的储存量相对大，因而维生素B12缺乏在慢性肾功能不全中发生率低。ESA反应低下时要注意叶酸、维生素B12缺乏的可能，酌情予以补充［14］ 。

2.6　输血治疗　输注红细胞仅是纠正贫血的对症治疗措施，具有潜在感染乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及艾滋病病毒等风险，等待器官移植者存在同种致敏的风险。因此，关于输血的指征需要强调两点：（1）建议在病情允许的情况下，CKD贫血尤其是适合器官移植的患儿，尽可能避免输注红细胞，减少输血相关感染风险，减少对人类白细胞抗原（HLA）抗原产生细胞毒抗体发生肾移植排斥反应风险。（2）应根据患儿临床情况，而不能单纯根据Hb阈值来决定是否输血。指征包括：已出现贫血相关症状及体征的严重贫血者，如急性失血致血流动力学不稳定者；手术失血需要补充血容量者；伴慢性失血的ESA不敏感患者；抗EPO抗体导致的纯红细胞再生障碍性贫血。如Hb＜60 g/L，可考虑输血；Hb＜70 g/L并伴有缺氧症状需要提高血液携氧能力时应考虑输血；不能耐受贫血所带来的心肌缺氧时可考虑输血［6-7］。

重视儿童CKD贫血并实施个体化的治疗，可以延缓CKD病情进展，减少相关并发症，降低住院率以及病死率、降低输血相关的感染风险和肾移植排斥风险，提高CKD患儿的生活质量。儿童CKD贫血的有效管理是CKD一体化治疗的关键，具有非常重要的意义。

 

参考文献 (略)

（2018-06-03收稿）