CHINAFBP2016 | 肾性贫血的综合管理-贫血的评估、药物剂量调整、监测和治疗目标

一、  肾性贫血的定义

	K/DOQI 2006/2007	KDIGO 2012
贫血定义	成年男性、绝经妇女<135g/L 成年女性<120g/L	成年男性<130g/L 成年女性<120g/L 0.5-4.99岁<110g/L 5-11.9岁<115g/L 12-15岁<120g/L

 

二、  CKD贫血相关指南

美国肾脏病基金会（NKF）于2000年发表K/DOQI肾性贫血的临床实践指南，并于2006、2007年作出相应修改。全球改善肾脏病组织（KDIGO）于2012年发表慢性肾脏病贫血指南。

 

三、  CKD贫血：评估时机与频率

	K/DOQI 2006	KDIGO 2012
贫血评估启动	进入CKD患者，无论1-5期	进入CKD患者，无论1-5期
评估频率	至少每年1次 接受ESA治疗时，Hb监控至少每月1次	无贫血者 l  1-2期，存在临床症状 l  3期，至少每年1次 l  4-5期非透析，至少每年2次 l  5期HD或PD，至少每3个月1次 贫血但未使用ESA治疗 l  1-2期，存在临床症状 l  3-5期非HD和CKD5期PD，至少每3月1次 l  CKD5期HD，至少每月

 

 

四、  CKD贫血：评估项目

	K/DOQI 2006	KDIGO 2012
贫血检查内容	全血细胞计数： 血色素（Hb） 红细胞压积（HCT） 红细胞平均血红蛋白量（MCH） 平均红细胞容积（MCV） 红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC） 白细胞（WBC）及其分类 血小板（PLT） 网织红计数（Ret#） 铁蛋白（Fer） 转铁蛋白饱和度（TSAT） 网织红细胞Hb含量（CHr） 大便隐血试验	全血细胞计数： 血色素（Hb） 红细胞压积（HCT） 红细胞平均血红蛋白量（MCH） 平均红细胞容积（MCV） 红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC） 白细胞（WBC）及其分类 血小板（PLT） 网织红计数（Ret#） 铁蛋白（Fer） 转铁蛋白饱和度（TSAT） 网织红细胞Hb含量（CHr） 维生素B12及叶酸

 

五、  促红素：什么时候开始用？

CKD成人非透析：

1)   Hb≥100g/L时，不建议开始ESA治疗（2D）

2)   Hb<100g/L时，建议需根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状，个体化决定是否开始ESA治疗（2C）

CKD成人透析：

1)   为避免Hb跌至90g/L以下，建议Hb在90-100g/L时开始ESA治疗

2)  Hb高于100g/L时开始ESA治疗，能改善部分患者的生活质量，需要个体化治疗（未分级）

 

六、  先补铁，还是先用促红素？若存在铁缺乏，先补铁，再启动促红素

2  成年CKD贫血患者，未给予铁剂或ESA治疗，若TAST≤30%，且铁蛋白≤500ng/ml，建议尝试静脉补铁（非透析患者可选择口服铁剂1-3个月）

2  在初始ESA治疗前，应处理各种导致贫血的可纠正原因(包括铁缺乏和炎症状态)

 

七、  CKD贫血：ESA用法用量

ESA治疗	K/DOQI	KDIGO 2012
起始剂量	（2000） 100-120U/kg/周，皮下，分2-3次执行 120-180U/kg/周，静脉， 分2-3次执行 （2006年） 根据Hb水平、Hb目标值、临床情况决定	根据Hb水平、体重、临床情况决定

 

八、  EPO不同使用方式的影响

患者对EPO治疗反应不取决于EPO峰值，而取决于EPO维持在某一特定浓度的时间。浓度波动最小的是每周3次,每次40U/kg,皮下注射。

 

九、  CKD贫血：ESA的剂量调整

ESA治疗	K/DOQI	KDIGO 2012
剂量调整	（2007） 根据Hb水平、Hb升高速率、临床情况决定 （2000） 2-4周，HCT升幅<2%，EPO增加原剂量50%； 4周内Hb升高>30g/L，EPO减少原剂量25%； 接受ESA治疗时： Hb稳定前，Hb/HCT 1-2周监测1次 Hb稳定后，Hb/HCT 2-4周监测1次	根据Hb水平、Hb变化值、目前EPO剂量、临床情况决定 下调Hb时，减少EPO用量而非停止使用

 

十、  CKD贫血：靶目标？

	K/DOQI 2006/2007	KDIGO 2012
Hb靶目标	接受ESA治疗的HD或非HD： Hb水平110-120g/L； 不应超过130g/L	未明确提及 常规不超过115g/L(2C) 绝不超过130g/L(1A)

 

十一、        CKD贫血：制定靶目标的依据

临床研究表明血红蛋白过高无更多获益。CREATE未能证明早期纠正贫血可减少心血管事件；CHOIR显示血红蛋白靶目标超过135g/L时增加主要复合心血管终点事件。TREAT研究为前瞻性RCT试验，研究对象为3-4期CKD、贫血的糖尿病患者，两组起始平均HGB105vs106g/l，Darbepoetin组2012例，目标Hb 130g/L，最终125g/L。安慰剂组2026例，当Hb<90g/L，予以补救darbepoetin，最终Hb106g/L。主要终点：死亡或心血管事件的复合终点/死亡或ESRD的复合终点，研究结果：阿达法贝泊汀没有降低主要终点事件而发生致死或非致死性脑卒中的比例更高。

 

十二、        EPO抵抗定义：EPO静脉450U/kg*w或皮下注射300U/kg/w4-6个月，不能达到或不能维持Hb/HCT靶目标值。EPO抵抗原因：

1)   铁缺乏

2)   感染与炎症

3)   甲旁亢

4)   铝中毒

5)   血红蛋白病

6)   多发性骨髓瘤

7)   维生素B₁₂与叶酸缺乏

8)   溶血

9)   纯红细胞再生障碍性贫血

 

十三、        EPO抗体介导纯红再障(PRCA)

    PRCA定义：EPO治疗超过4周，出现了突然的Hb水平下降，每周下降达0.5~1.0g/dl，而白细胞和血小板计数正常；绝对的网织红细胞计数小于10000/ul；行骨髓穿刺证实有核红细胞几乎消失（<5%），但白细胞与血小板成熟没有障碍；明确诊断则需要血清中检测出EPO中和抗体。PRCA处理主要为免疫抑制治疗包括激素、激素 CTX或CsA，至于新型ESA的使用尚无定论。

本血液透析中心通过骨髓检查和抗EPO抗体等检测，共确诊6例PRCA，均为静脉注射国产rhuEPO导致，免疫抑制剂治疗无一例缓解，依靠输血维持红细胞稳定。

 

问题

1.如果患者未使用ESA，而Hb超标，是否需要干预？

关于自然状态高Hb的MHD患者，一项前瞻性观察性研究入组了29796名MHD患者，其中545名患者（1.8%）未使用ESA而Hb>120g/L，中位随访时间1.4年。基线资料中自然状态高血色素的MHD患者男性居多，ESRD时间久、血压较低、体重指数大、铁蛋白较低、较少使用铁剂、多囊肾比例高（约占基础疾病25%），结果表明组内对不同Hb组对比，死亡率也无明显差别。

 

2.如何评价新型抗贫血药物：HIF稳定剂？

HIF稳定剂是抑制HIF-α脯氨酰羟化酶(PH)，FibroGen公司的8种药中进入临床的有FG-2216和FG-4592，其优点为可口服，内源性非脉冲式EPO升高，可能减少副作用，并具有EPO以外的促红效应。新型抗贫血口服药物：Roxadustat(FG-4592)可有效提升血红蛋白，且耐受性良好：

2  有效升高Hb，纠正贫血：

EPO水平接近或在生理范围内，避免rHuEPO高剂量风险

炎症状态下仍然有效

无需静脉铁

2  其他临床益处：降低铁调素，降低胆固醇

2  与rHuEPO比较，具有潜在的安全性优势

无血压升高作用

未出现血小板增多

没有肿瘤风险信号

 

总结

1.  肾性贫血治疗使用ESA前，需要评估并纠正缺铁因素

2.  血红蛋白过高或过低均影响生存结局，在控制血红蛋白达标的情况下，需要评估利益和未来的风险

3.  新型抗贫血口服药物、HIF稳定剂FG-4592，治疗应答率高，安全性好，可望为患者带来福音

撰稿：北京协和医院  秦岩 

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