关于儿童肾脏疾病的某些思索

近30年来，在中华医学会儿科学分会肾脏学组（简称学组）的带领下我国儿科肾脏病事业全面、规范、快速发展，取得了诸多成就，特别是学组2009年至2010年相关儿童常见肾脏疾病诊治的循证指南及其解读文稿的第一次发表，2016年至2017年相关指南的进一步修订，统一和规范了儿科临床常见肾脏疾病的诊断和治疗。

然而，作为一名临床儿科肾脏专业医师，实际临床工作中却存在许多疑惑或分歧。现就某些方面结合个人理解进行如下思索，供广大学者探讨、指正。

1 关于肾脏疾病的分类和诊断流程

关于肾小球疾病的分类，我国儿科临床首先根据病因分为原发性（实指特发性，本文中所有原发性均指特发性）、继发性和遗传性，其中原发性包括肾小球肾炎（急性、急进性、迁延性和慢性）、肾病综合征、孤立性血尿和孤立性蛋白尿[1]。成人亦采用相同的分类标准，但无迁延性一说。随着慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）这一概念的普及，对于肾脏疾病的病程分期来越倾向于急性（3个月之内，包括急进性）和慢性（3个月以上）两种状态，而再无迁延性一说，对于继发性、遗传性肾小球疾病无详细分类。随着越来越多的遗传性疾病被明确和认识，笔者建议儿童肾小球疾病可以先临床分类诊断，如肾小球肾炎（急性、急进性和慢性）、肾病综合征、孤立性血尿、孤立性蛋白尿，每一种疾病再根据可能病因分原发性、继发性和遗传性。

对于肾小管、间质疾病，特别是肾小管疾病，由于种类繁多、病因尚未完全清楚，目前无论儿科还是成人均无明确分类。笔者仍建议先临床分类诊断，如肾脏囊性疾病、肾小管酸中毒、高钙尿症、糖尿症、范可尼综合征等；再根据可能病因分原发性、继发性和遗传性，如肾脏囊性疾病可为原发性（单纯性肾囊肿、多房性肾囊肿、多囊性肾发育不良等）、继发性（尿毒症、长期低钾血症等导致的肾脏囊性疾病）或遗传性（常染色体隐性遗传性多囊肾、常染色体显性遗传性多囊肾、肾单位肾痨等）。

由于肾脏疾病涉及临床、病因、病理等多个方面，且临床与病理二者之间可不平行或无明确相关性，所以对于肾脏疾病的诊断较为困惑，往往临床、病因及病理诊断混杂在一起。笔者建议采用临床其他多种疾病的共同诊断原则，即先临床诊断（可包括病程诊断），其次病因诊断，最后病理诊断，如肾小球肾炎，急性、原发性、轻度系膜增生性IgA肾病。当然对于继发性肾脏疾病，可先临床、病因一起诊断（同样包括病程诊断），再临床分型诊断、病理诊断，如紫癜性肾炎，急性、肾病综合征型，系膜增生性紫癜肾炎（Ⅳb）。这样诊断的优点是层次清晰、明确，但缺点可能是不便于电子病历统计筛选和查询。

2 关于肾病综合征（NS）

2.1 定义

NS是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，大量血浆蛋白自尿中丢失而导致一系列病理生理改变的一种临床综合征，以大量白蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿为主要临床特点，以前二者为诊断的必要条件。根据此定义，首先NS是一种肾小球疾病，其次大量蛋白尿也必须是以白蛋白为主，二者缺一不可。对于白蛋白的水平，为了与国际接轨，将低白蛋白血症由之前的＜30g/L改为目前的＜25g/L，但相反的是，目前国际上又倾向于将低白蛋白血症由之前的＜25g/L改为目前的＜30g/L[2]。根据任何一种疾病都应该早期诊断、早期治疗的原则，理论上低白蛋白血症标准定义为＜30g/L更为合理。

儿科临床最为常见的遗传性肾小管疾病Dent病，临床主要特点为高钙尿症和小分子蛋白尿。国内外研究均显示，儿童Dent病的小分子蛋白尿往往可以达到肾病水平，在有感染等应激状态时可有一过性低白蛋白血症，特别是肾脏病理多为局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS），临床易被误诊为NS[3-5]。但是，无论从尿蛋白的来源和构成方面，以肾小管性蛋白尿、小分子蛋白尿为主，Dent病肾病水平蛋白尿都不符合NS。因此，临床切记肾病水平蛋白尿不一定都是NS，对于初诊的肾病水平蛋白尿的男性患儿，特别是无明显水肿、少尿和/或低白蛋白血症者，应该注意除外Dent病等肾小管间质疾病的可能。

2.2 病因分类和临床分型

目前国内对NS的病因仍沿用原发性、继发性和先天性的分类。前二者根据发病机制分类，而先天性根据年龄分类，放在一起有些不妥。目前对于NS的遗传因素证据越来越多。因此，建议仅按照病因进行分类，NS根据发病原因可分为原发性、继发性和遗传性。其中遗传性NS，根据有无家族史可分为家族性和散发性；根据有无其他系统受累可分为孤立性和综合征性。如果按照年龄分类，所有NS根据发病年龄可以分为先天性、婴儿、儿童、青少年及成人型，每一年龄段的病因均可为原发性、继发性和遗传性，其中先天性NS（生后3个月发病者），多为遗传因素导致，但也有病毒感染等其他因素，不等同于遗传性NS。目前已知遗传性NS至少有13型（nephrotic syndrome type 1～13），分别因NPHS1、NPHS2、PLEC1、WT1、LAMB2、PTPRO、DGKE、ARHGDIA、ADCK4、EMP2、NUP107、NUP93和NUP205基因突变所致（https://www.ncbi.nlm./omim）。

对于原发性NS，临床根据有无血尿、高血压、肾功能异常和低补体血症任何之一者，分为单纯型和肾炎型。而临床对于肾炎型的界定十分困难，一方面血尿、高血压和肾功能异常的影响因素太多；另一方面，血尿往往是IgA肾病的主要线索或表现之一，低补体血症多是继发性肾病综合征或其他补体相关疾病的主要线索或表现之一。思索我国儿科肾脏病前辈、先驱提出原发性、单纯或肾炎型的主要原因为在不能开展肾活检的条件下，肾炎型提示为比较特殊的类型如治疗方面激素不敏感或者病因方面有其他因素可能如IgA肾病或继发因素等，体现出了卓越的智慧。但如今国内各级儿科医院肾脏专业均能开展肾活检术，因此建议与国际统一，原发性NS不再进一步分型。

2.3 激素耐药和频复发的定义

学组指南将激素敏感型NS(steroid-sensitive nephrotic syndrome，SNNS)定义为足量泼尼松，包括2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)，治疗≤4周尿蛋白转阴者；反之，泼尼松足量治疗＞4周尿蛋白仍阳性者为激素耐药型NS（steroid-resistant nephrotic syndrome，SSNS）[6-7]。定义缺陷为没有界定患儿激素治疗时的自身状态，如是否合并感染、血栓等并发症。已知感染是NS发病的一个重要诱因，多数NS患儿初次发病时都合并感染状态，严重者合并血栓形成、肾功能异常等，这些因素都会影响激素疗效，此时如果机械性地根据治疗时间4周判断激素效应不妥，临床经常会碰到病初定义为激素耐药型而以后多次复发单用激素敏感者。因此，建议此处应加以说明，除外感染等可能影响激素疗效的合并症状态。另外，激素耐药包括初发耐药和继发耐药两种情况，对于初发激素耐药特别是激素联合免疫抑制剂仍无效者，应该注意首先除外遗传性NS的可能，禁忌一味添加多种药物治疗，避免不必要的经济损失和药物不良反应。

学组2009年版相关指南未给出非频复发（infrequently relaps）定义，2016年版指南定义为NS病程中首次完全缓解后半年内复发1次、1年内复发≤3次[6]，强调时间为病程中首次完全缓解后的半年或1年。而国外NS非频复发定义为病程首次完全缓解后半年内复发1次，或者任意病程1年内复发≤3次[8-9]。国内学组2009年版相关指南将频复发（frequently relaps）定义为肾病病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次[7]。相对于非频复发，此定义模糊之处为没有界定是否为病程中首次完全缓解后半年或1年内。比如有NS患儿某年1月首次发病，2月完全缓解，7月第1次复发，12月第2次复发，算不算频复发呢？笔者曾经与多位儿科肾脏专业人士包括国内著名专家讨论，部分专家认为是，因为根据2009年版相关指南定义“符合半年内复发2次”；部分专家认为不是，但又说不出理由，只是经验、感觉。如果没有病程限制，试想1年内复发3次，总有至少2次会在半年之内，那么2009年版相关指南定义1年内3次就没有存在意义。肾脏病全球促进委员会（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中，NS频复发定义为病程中首次完全缓解半年内复发2次或以上，或任意病程1年内复发4次或以上[8]，日本儿科肾脏病协会也采用相同的标准[9]。国内学组2016年版相关指南中频复发定义更改为病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥4次[6]，完全与KDIGO指南等相同，但存在的问题同前，即半年内缺少首次完全缓解后的定语。此外，不知道英文单词复发（relapse）是否有发病或发作之意，例如某NS患儿，某年1月首次发病，2月完全缓解，3月第1次复发，9月第2次复发，12月第3次复发，1年内首次发病1次、复发3次共4次，是否属于频复发的范畴？笔者认为，学组指南中频复发的定义应该与国际统一，即病程中首次完全缓解半年内复发2次或以上，或任意病程1年内发病4次或以上，发病取代复发可能更为准确。此外，需要说明的是，频复发应该只是针对SSNS患儿，诊断频复发是加用免疫抑制剂的一个指征或依据。而对于SRNS，本身具备加用免疫抑制剂的指征，如果再套用频复发的定义，如“肾病综合征，原发性、单纯型、激素耐药型，频复发”的诊断，就显得画蛇添足了。

2.4 生物制剂利妥昔单抗的应用

新型生物制剂利妥昔单抗近年来被尝试用于肾病综合征治疗[10-11]，显示了一定的疗效，但其缺点为价格昂贵。随着经济条件的发展，越来越多的家庭可以承受生物制剂治疗的费用，因此目前临床上用利妥昔单抗治疗NS也越来越普及，且有滥用趋势。但是利妥昔单抗的本质是人类CD20单克隆抗体，它通过特异性结合B淋巴细胞表面的CD20而清除B淋巴细胞。虽然利妥昔单抗治疗NS的确切机制仍不清楚，但是推测与T、B细胞间或二者所分泌相关细胞因子间相互作用有关，也就是说为免疫因素或机制。因此，对于NS除了频复发和激素依赖为利妥昔单抗适应证[12- 13]，其他情况似乎都不建议尝试利妥昔单抗治疗，特别是原发激素耐药不能除外遗传因素者。

3 关于FSGS与肾脏病因

FSGS是儿科肾脏疾病常见病理类型之一。根据病因，FSGS可分为原发性、继发性和遗传性，其中遗传性FSGS目前已知至少有8型，分别因ACTN4、TRPC6、CD2AP、APOL1、INF2、MYO1E、PAX2和ANLN基因突变所致（https://www.ncbi.nlm./omim）。根据病理特点，FSGS可分为经典型、门周型、细胞型、顶端型和塌陷型。

以往认为，FSGS是肾小球疾病的一种病理表现，但越来越多的证据表明，一些遗传性肾小管、间质性疾病的肾脏病理也可以为FSGS且伴有肾病水平的蛋白尿。首先最常见的遗传性肾小管疾病Dent病，临床可以有以小分子蛋白为主的肾病水平的蛋白尿，肾脏病理多为FSGS[5]；其次其他多种肾小管疾病，如Gitelman综合征、Bartter综合征和遗传性远端肾小管酸中毒等肾脏病理均可表现为FSGS；最后某些类型的肾单位肾痨疾病，临床伴或不伴以白蛋白为主的肾病水平蛋白尿，肾脏病理为FSGS[14-15]。因此，不能完全根据尿蛋白的构成来定位原发病为肾小球源性或肾小管源性，肾脏病理为FSGS也不等同于原发病为肾小球疾病。因此，FSGS也许并不能被当作一种独立的疾病，而是多种原因造成肾小球损伤的一个最终普遍结果或某一时间点的肾脏病理表现。对于肾小管、间质疾病引起肾小球FSGS病理改变的原因，可能为继发性损害，也可能原发病本身累及肾小球。鉴于此，目前有学者提出遗传性肾小管、肾小球疾病的概念[16]，特指那些能导致肾小球FSGS等病理改变的遗传性肾小管疾病。

4 关于蛋白尿的分类、定位和诊断

蛋白尿的分类标准多样，根据不同的标准有不同的分法，但切忌将不同分类标准混淆进行分类，如有学者提出的临床分类[17]，包括暂时性蛋白尿、直立性蛋白尿、持续性无症状蛋白尿、原发或继发性肾小球疾病、原发或继发性肾小管间质性疾病，似乎不能被广泛接受，分类标准涉及持续时间、生理性与病理性、病因学。

为了避免蛋白尿就等于或相当于肾脏疾病的误解，笔者提出广义蛋白尿和狭义蛋白尿的概念。所谓广义蛋白尿，泛指尿蛋白真阳性者（定量、定性均为阳性），病因包括肾脏疾病（肾小球、肾小管间质）、非肾脏疾病（泌尿系统局部疾病如炎症、肿瘤、血管疾病、淋巴管疾病，全身性疾病如某些血液肿瘤、横纹肌溶解综合征、溶血性疾病等）；所谓狭义蛋白尿，仅指因肾脏疾病（肾小球、肾小管间质）引起的蛋白尿，是临床通常所指的蛋白尿，也是蛋白尿的主要原因。

对于蛋白尿的诊断，笔者提出“定性、定量、定位、定因”四步法的诊断思路，并提出肾早期损伤指标中尿α1微球蛋白（α1-microglobulin，α1-MG）与微量白蛋白（microalbumin，MA）的比值，即α1-MG/MA，接近或大于1，可以作为小分子蛋白尿的一个判断标准[3, 18]，与尿蛋白电泳有同等价值，有利于早期筛查、发现和诊断肾小管、间质性疾病如Dent病、急性间质性肾炎等，减少临床误诊误治。

5 关于紫癜性肾炎和IgA肾病

从病理、病因上来看，二者似乎是同一种疾病，即IgA介导的免疫性肾小球疾病，但从临床分类上来看，紫癜性肾炎属于继发性肾小球疾病，而IgA肾病属于原发性肾小球疾病，而且二者的预后也稍有不同，紫癜性肾炎可能优于IgA肾病。临床分型方面，学组2016年版相关指南[19-20]建议二者均分为孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性肾炎型、NS型、急进性肾炎型和慢性肾炎型，其中明确指出孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型的尿蛋白水平＜50 mg/kg，但临床多见尿蛋白水平＞50 mg/kg但不符合NS者，此种情况归为“NS型”让人难以信服。另外，对于血尿和蛋白尿型，不知如何与肾小球肾炎进行区别，肾小球源性的血尿、蛋白尿临床通常可以诊断肾小球肾炎。而且国内儿科肾小球疾病的临床分类中无血尿和蛋白尿一说，因此根据肾小球疾病的分类原则，建议紫癜性肾炎和IgA肾病临床仍分孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、肾小球肾炎型、NS型4型，其中孤立性蛋白尿型标注肾病水平、非肾病水平两种状态；肾小球肾炎型根据病程分急性和慢性，急进性为急性之特殊类型，对于其蛋白尿同样标注肾病水平、非肾病水平两种状态。需要注意的是，首先在临床分型中注意除外明显肉眼血尿时大量血红蛋白尿对尿总蛋白定量的影响，建议此种情况行24 小时尿白蛋白定量较为准确[21]；其次，以往认为肉眼血尿不会影响肾功能，但越来越多的证据显示，在肾脏没有明显病理改变的情况下，肉眼血尿可以通过红细胞管型堵塞肾小管等机制而导致肾功能损害，应该引起重视[22]。

对于紫癜性肾炎和IgA肾病的治疗方案，学组2016年版相关指南建议根据临床分型结合肾脏病理给予相应治疗[19-20]。不同临床医师可能有不同理解和治疗选择，但应该谨记，首先部分儿童紫癜性肾炎和IgA肾病预后不良，即使给予正规治疗也不能避免进展至终末期肾脏病；其次，儿童预期寿命或生命期限要远大于成人，对于成人可行、合理的维持、对症治疗原则可能并不适用于儿童。因此笔者认为，无论何种临床、病理分型，对于儿童紫癜性肾炎和IgA肾病，治疗措施应该相对积极或者激进，特别是那些少量或中等量蛋白尿、肾脏病理较轻者，切忌只给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮剂抗对症或姑息治疗，建议同时加用免疫抑制剂针对病因治疗，始终以尽可能治愈为目的，以避免或减少儿童患者到成人期发生终末期肾病的可能性或概率。当然，这一原则也适用于其他可以治疗的儿童肾脏疾病。

总之，我国儿童肾脏疾病事业快速发展，水平进步，成就显著，但也存在一些细小瑕疵或疑义。对于不同疾病或者定义，不同人可能会有不同的理解和体会，以上仅是笔者作为一个儿科临床肾脏专业医师的个人看法和见解，仅供大家参考和讨论。

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