抗抑郁新药沃替西汀的药理与临床研究

抗抑郁新药沃替西汀的药理与临床研究

 

导读：沃替西汀( vortioxetine) 临床用于重性抑郁障碍的治疗，是一种治疗抑郁症的新药。由于沃替西汀刚在中国上市，大家对于它了解不多，下面的文章从沃替西汀的作用机制、药效学、药代动力学、药物相互作用、临床评价和安全性等进行简单介绍。

 

重性抑郁障碍( major depressive disorder，MDD) 是一种严重影响患者人际关系、工作和独立生活能力，同时造成患者躯体疾病患病率和死亡率升高的重要危险因素［1］，目前发病率不断上升，已经成为医学研究的严峻挑战［2］。沃替西汀，化学名: 1－［2－( 2，4－甲基苯硫基) 苯基］哌嗪( 1－［2－( 2，4－Dimethylphenylsulfanyl) phenyl］piperazine) ，分子式: C18H22N2S，结构式见图1。沃替西汀速释片( 商品名: Brintellix) 于2013年9 月30 日被FDA 批准上市，用于治疗MDD［3］

 

一、机制研究

1. 作用机制  

沃替西汀抗抑郁药作用机制主要通过调节5－HT 起到抗抑郁作用［4］。

2. 药效学［4］

沃替西汀与5－HT 转运体有很高的亲和力，但与去甲肾上腺素或多巴胺转运体亲和力低，能选择性抑制5－HT 再摄取。健康受试者单剂量和多剂量服用10 mg·d－1后，不影响驾驶或不产生不良精神运动或认知的影响。

3. 药代动力学

沃替西汀以原形药物发挥药理作用。每天单剂量给药2. 5～60 mg，平均终末半衰期约66 h，2周内血药浓度可达稳态。沃替西汀血药浓度达峰时间( t_max) 一般为7～11 h，绝对生物利用度为75%，尚未发现食物对药代动力学特征产生明显的影响。沃替西汀体内分布广泛，血浆蛋白的结合98%。健康受试者和轻、中度肝损伤或轻、中度、严重、终末期肾病( ESＲD) 肾损伤受试者血浆蛋白结合率未见明显差别。轻度或中度肝、肾损伤不影响沃替西汀的表观清除率。

 

二、药物相互作用

中枢神经系统( CNS) 活性药物

1.单胺氧化酶抑制剂( MAOI )  

单胺氧化酶( MAO) 能让甲肾上腺素（NA）、5－HT、多巴胺（DA）失去活性。MAOI 会让单胺氧化酶失去活性，所以可以5－HT浓度增加，作用增加［5］。沃替西汀与MAOI同时使用，可能引发严重或致命性的不良反应，因此应避免同时使用。5－HT多了不好，少了也不好，一定要达到一个平衡的值。

常见的MAOI 有：异烟肼、苯乙肼、吗氯贝胺、司立吉兰、左旋多巴

2.  5－HT 活性药物

沃替西汀尽量不要和抗抑郁药合用，避免引起5－HT综合征。

跟这类药物合用时( 如5－羟色胺再摄取抑制剂( SSＲIs) 、选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂( SNＲIs) 、曲坦类药物、丁螺环酮、曲马多和色氨酸产物等) 可能发生5－HT 综合征，出现精神状态改变、自主神经功能失常和神经肌肉异常的三联征，常表现为高热、僵直、突然失衡和大脑失控等致命的反应，如5－HT综合征发生，应立即终止服药［6］。

 

3. 其他CNS 活性药物 

每天多剂量给予沃替西汀，结果表明，多剂量给予沃替西汀不影响地西泮的作用。一项临床研究［4］显示，沃替西汀( 单剂量20 mg 或40mg) 不增加乙醇所致精神和运动技能损伤。

 

4. 止血药

血小板释放的5－HT 在止血中起重要作用。沃替西汀干扰5－HT 再摄取，引发上消化道出血。研究还显示，与一种非类固醇类抗炎药( NSAID) 或阿司匹林的同时使用可能会增强出血的风险。

 

5. 其他药物对沃替西汀的影响［7－8］

CYP2D6 抑制剂与强CYP2D6 抑制剂( 如安非他酮、氟西汀、帕罗西汀、奎尼丁) 合并用药时，沃替西汀剂量减半。

CYP 诱导剂与强CYP 诱导剂( 如利福平、卡马西平、苯妥英钠) 合并用药时，应考虑增加沃替西汀的剂量，建议最大剂量不超过原剂量3 倍。

 

三、临床药物研究

在6 项临床研究中，MDD 成人患者被随机给予沃替西汀或安慰剂，结果证实沃替西汀治疗抑郁症是有效的。另一项临床研究显示，沃替西汀降低了患者MDD 发作治疗后再次复发的可能性。沃替西汀服药患者最常见不良反应包括恶心、便秘及呕吐。在成年抑郁症患者接受随机安慰剂对照研究HＲQOL 结果证明，沃替西汀可以显著改善成年抑郁症患者生活质量和功能。一项随机、双盲的沃替西汀与阿戈美拉汀治疗成年人MDD 的研究证明，沃替西汀治疗重度抑郁症有明显疗效［11］。该项研究将欧盟批准的抗抑郁症新药阿戈美拉汀与沃替西汀进行了对比，表明沃替西汀疗效显着优于阿戈美拉汀，且有良好的耐受性。

 

四、临床药物安全性研究

以多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评价沃替西汀的安全性，最常见的不良反应( 药物发生率≥安慰剂发生率的2 倍) 包括恶心( 21%) 、腹泻( 7 %) 、口干( 7 %) 、眩晕( 6 %) 、便秘( 3 %) 、呕吐( 3 %) 、胀气( 1 %) 、异常梦( 1 %) ，上述不良反应一般为轻、中度，大部分胃肠道系统及神经系统症状呈剂量依赖性，如恶心、眩晕等。

 

沃替西汀治疗时还可能引起性功能障碍，性欲恢复和抗抑郁药的治疗有关。临床上SSＲIs 抗抑郁药最常见的不良反应是性功能障碍，影响到35% ～ 60%服药人群［9］。另外一项MDD 6 到8 周的安慰剂对照试验也证实，男性患者服用4 个剂量( 5，10，15，20mg·d － 1 ) 的性功能障碍的发病率分别是3%，4%，4%，5%，安慰剂为2%。在女性患者中，总体发病率＜ 1%，1%，＜ 1%，2%，安慰剂组＜ 1%。突然停药会出现头痛、肌肉紧张、情绪波动、突然发怒、眩晕和流涕等症状。

沃替西汀在初始治疗期间，可能会增加儿童、青少年及18 至24 岁青壮年自杀想法和行为的风险，24岁以上成年人的自杀想法和行为的风险未发现显著增加，若一旦发现异常，应及时与医生联系，采取紧急措施救治［10］。

综上所述，沃替西汀在治疗重度抑郁方面有快速、明确、显著的临床疗效及较好的耐受性，这为重症抑郁的临床治疗提供了新的选择。

 

参考文献：

［1］ 马欣荣，侯彩兰，贾福军． 重性精神疾病患者躯体共病的现状与挑战［J］． 中华行为医学与脑科学杂志，2014，23: 181 －183.

［2］ Sartorius N． Comorbidity of mental and physical disorders: a main challenge to medicine in the 21st century［J］． Psychiatr Danub，2013，25( Suppl. 1) : S4 － S5.

［3］ Gibb A，Deeks DE． Vortioxetine: First global approval［J］． Drugs，2014，74: 135 － 145.

［4］ FDA． Brintellix( vortioxetine) tablets ［EB/OL］． http: / /www． rxlist．com/brintellix － drug． htm，2014 －09 －17．

［5］ Haggstrom L，Nielsen RZ，Danchenko N ，et al． A randomised，double － blind，study of vortioxetine versus agomelatine in adults with major depressive disorder ( MDD) with inadequate response to SSRI /SNRI treatment［J］． Eur Neuropsychopharmacol ，2013，2( Suppl. ) : S412.

［6］ 马丽娜，李耘． 抗抑郁药物研究进展［J］． 医学综述，2011，17:3777－3779.

［7］刘治军，傅得兴，孙春华，等．抗抑郁药物相关的药物相互作用［J］．中国药学杂志，2007，6: 409 － 414.

［8］ Chen G，Lee R，Hjer A． Pharmacokinetic Drug Interactions Involving Vortioxetine ( Lu AA21004 ) ，a Multimodal Antidepressant［J］．Clin Drug Investigat，2013，33: 727－736．

［9］ Gregorian RS，Golden KA，Bahce A． Antide pressant induced sexual dysfunction［J］. Ann Pharmacother，2002，136: 1577 － 1589.

［10］ FDANEWSＲELEASE． Ritigabine ［EB /OL］． http: / /www． fda．gov /newsevents /newsroom /pressannouncement /ucm370416． htm，2013 － 09 － 30．