|
心境障碍，包括重度抑郁症(MDD)和双相情感障碍，是世界上最常见的精神疾病，也是造成残疾的最大原因。几十年来，单胺能缺乏症假说主导了心境障碍病理生理学研究的概念框架。尽管这一方法带来了许多进展，包括目前大多数可用的MDD治疗方法，但越来越明显的是，它无法完全解释心境障碍的神经生物学基础。单胺缺乏症假说的不足之处，主要体现在大部分患者对一线或二线治疗反应不足，以及对药物的生理作用反应滞后。鉴于心境障碍的普遍性以及目前治疗方法的局限性，迫切需要开发新的治疗策略。 谷氨酸/GABA神经递质系统 氨基酸神经递质系统(GABA和谷氨酸)已成为心境障碍病理生理学研究的主要靶点。有几项研究指出了这些系统的关键作用。一些研究报告了心境障碍患者血浆、血清、脑脊液(CSF)和脑组织中谷氨酸/谷氨酰胺的异常水平。影像学研究一致地检测到，几个关键脑区氨基酸神经递质水平和比例的异常。另一项研究表明，几种NMDAR (NMDAR)拮抗剂具有抗抑郁作用，而传统的抗抑郁治疗方法（如三环类抗抑郁药物，其他单胺类药物，以及电休克疗法）都将NMDAR功能和表达作为最终的共同途径。最后，神经胶质细胞在谷氨酸调节中起着至关重要的作用，包括:(i)通过兴奋性氨基酸转运蛋白清除突触间隙中的谷氨酸；（ii）NMDAR协同激动剂D-丝氨酸的合成和释放；（iii）谷氨酸代谢为谷氨酰胺；(iv)代谢型谷氨酸受体(mGluRs)的表达。 在对心境障碍的病理生理学进一步理解的基础上，一系列一致的临床试验证明了氯胺酮的快速抗抑郁作用，以及改进难治性抑郁症的治疗需要。一些制药公司已推出了开发针对氨基酸神经递质系统不同方面的化合物的计划，这些化合物包括非选择性NMDAR拮抗剂、选择性NR2B位点NMDAR拮抗剂、NMDAR的变构调节剂、代谢型谷氨酸受体和AMPA受体的变构调节剂（AMPAR）、谷氨酸清除调节剂以及靶向GABA受体的药物。 正在开发的抗抑郁药 1、氯胺酮 氯胺酮是一种非竞争性NMDAR受体拮抗剂。尽管其抗抑郁作用的确切机制仍存在争议，但越来越多的证据表明，它涉及局部蛋白合成和神经可塑性的区域特异性增加。临床前证据表明，氯胺酮在三联突触中引起谷氨酸释放的剂量依赖性激增，通过AMPAR的信号传导增强，突触蛋白的下游上调和BDNF活性增加。另一种模型表明，静息时受到刺激的NMDARs被阻断，会增加真核延长因子2的功能，导致局部蛋白和BDNF表达的区域增加，并通过AMPARs增加信号传导，导致突触可塑性增强。 2、（S）-氯胺酮(esketamine，Janssen) Esketamine是由Janssen Pharmaceuticals开发的氯胺酮的S-对映体。除了少数例外，Janssen的所有使用S-氯胺酮的注册试验均使用鼻内制剂。首次公布的鼻内制剂结果来自对67名难治性抑郁症（TRD）患者的随机、安慰剂对照、多剂量研究。该研究揭示了剂量-反应关系，支持鼻内最高剂量84毫克。（参考：30年来首个新机制抗抑郁药——FDA批准强生争议性抗抑郁新药Spravato） 3、Lanicemine（AZD-6765，阿斯利康） Lanicemine是一种低亲和力的NMDAR拮抗剂，是阿斯利康公司开发的一种治疗TRD的静脉制剂。Lanicemine在152名参与者的初步IIb期试验中取得了成功，但在随后的IIb期试验中未达到主要终点。值得注意的是，两个阶段的活动组在抑郁方面取得了类似的改善，但是与最初的IIb期试验相比，后期IIb期试验中的安慰剂反应率要高得多。最近，BioHaven Pharmaceuticals从阿斯利康公司获得一种口服化合物BHV-5000的许可。Lanicemine是BHV-5000的活性代谢产物，该公司计划研究BHV-5000在TRD和其他潜在适应症中的发展。 4、Traxoprodil（CP-101,606，辉瑞） Traxoprodil是一种NMDAR拮抗剂，对NR2B亚基具有选择性。在一项小型II期试验（N=30）中，单次静脉输注后第5天的主要结果指标显示，Traxoprodil显著优于安慰剂，应答率为60％，而安慰剂的应答率为20％。据我们所知，该化合物的开发没有进一步的进展。 5、EVT-101（罗氏） EVT-101是一种口服生物活性化合物，是一种选择性NR2b亚基，NMDAR拮抗剂。由于FDA（www.clinicaltrials.gov; NCT01128452）发布临床试验暂停，II期试验提前终止。美国临床试验注册中心没有对该化合物进行进一步调查。 6、Rislenemdaz（CERC-301 / MK-0657，Cerecor） Rislenemdaz / CERC-301是NMDAR 2B亚基的口服生物活性拮抗剂。美国国立卫生研究院赞助的小型试验性交叉试验（N = 5）完成了药物的口服制剂，但未能显示主要结果指标（MADRS评分）的统计学显着性差异；然而，一些次要结果指标显示出差异。值得注意的是，该研究动力不足。自Cerecor收购以来，该药物已在两项II期试验中进行了测试。其中一项使用顺序平行比较设计的试验，未达到其新闻报告中的主要终点。据我们所知，没有注册使用该化合物的进一步试验。 7、AVP-786 (大冢) AVP-786是一种由氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁组成的口服制剂。右美沙芬是NMDAR的弱拮抗剂，可能具有抗抑郁作用；奎尼丁通过细胞色素P450-2D6降低右美沙芬的代谢，从而提高化合物的生物利用度。该化合物是Nuedexta的下一代版本，它被批准用于治疗假性延髓麻痹。这种化合物与Nuedexta的不同之处在于，AVP-786含有氘(氢的较重同位素)。这种改变可能会进一步减缓药物的代谢，导致更长的半衰期。根据www.clinicaltrials.gov，2016年2月完成了对MDD/TRD患者的一期II期研究(N=206)，但据我们所知结果尚未发表(NCT02153502)。目前，该化合物主要用于治疗阿尔茨海默氏痴呆患者的躁动，目前处于III期试验(NCT02446132、NCT03393520、NCT02442765和NCT02442778)，并已获得FDA快速通道指定。目前，临床试验网站clinicaltrials.gov上还没有注册任何针对MDD的额外试验。 8、AXS-05 (Axsome) AXS-05是右美沙芬和安非他酮的混合物。在抗抑郁作用的基础上，添加安非他酮的目的是通过抑制CYP2D6来增加右美沙芬的生物利用度。Axsome目前正在招募TRD (N~350)患者进行III期临床试验，其中活性对照药为安非他酮。该化合物还处于治疗阿尔茨海默症(AD)躁动症的第三阶段试验中。该化合物已获得FDA快速通道指定，用于TRD和AD的激越治疗。 9、Rapastinel (Glyx-13，艾尔建) Rapastinel (Glyx-13)是一种多肽，在NMDAR的甘氨酸位点发挥部分功能激动剂的作用。Rapastinel是静脉注射的，大多数正在进行的研究调查是每周一次的剂量计划。2015年发表了一项II期研究的结果，其中116名在至少一次标准抗抑郁药物试验中失败的受试者被随机分配到四种剂量的Rapastinel或安慰剂中的一种。该试验呈阳性，并显示出非线性剂量-反应关系。2014年完成了另一项二期研究(NCT01684163)。与氯胺酮或艾司氯胺酮不同，Rapastine似乎没有明显的拟精神病或解离作用。多个三期试验正在进行中，这些试验大多设定初始剂量后24小时为主要结果。Rapastinel于2014年被FDA批准为MDD辅助治疗的快速通道药物，并于2016年被批准为突破性治疗药物。 10、Apimostinel (NRX-1074 / AGN-241660，艾尔建) NRX-1074/Apimostinel是一种口服生物可利用化合物，据称与rapastinel/GLYX-13类似，但在抑制NMDAR活性方面更有效。其NMDAR拮抗作用被认为是通过与甘氨酸B位点结合介导的。在健康对照组(NCT01856556和NCT02366364)中已经完成了两项I期递增剂量研究。静脉制剂的一项II期研究也已完成，但结果尚未公开报告。目前，还没有其他的研究被注册。 11、AGN-241751 (艾尔建) AGN-241751是一种口服生物利用NMDAR调节剂，购自Aptinyx公司。该化合物正处于II期试验，预计将于2019年年中完成剂量发现试验(NCT03586427)，并已获得FDA快速通道指定。 12、AV-101 (VistaGen) AV-101 (L-4-chlorokyurenine or 4-CI-KYN)是NMDAR NR1亚基甘氨酸结合位点的一种强效选择性拮抗剂，被设计为每日一次的口服制剂。由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)赞助的一项随机交叉试验目前正在进行中(预计入组人数为25人)。计划进行一项规模更大、由工业界资助的第二期研究，预计将有180人参加。AV-101在几种动物模型中显示出抗抑郁的作用，但在人类身上还没有发表结果。AV-101在2018年获得FDA治疗MDD的快速通道指定。 13、NRX-101 / NRX-100 (NeuroRx) NeuroRx正在开发一种顺序治疗方案，包括单剂量静脉注射氯胺酮(NRX-100)，然后口服D-环丝氨酸和鲁拉西酮(NRX-101)，用于治疗具有急性自杀意念和行为的双相情感障碍。D-环丝氨酸是NMDAR的部分激动剂，而鲁拉西酮是5-羟色胺2a受体拮抗剂。NRX-100/NRX-101正在进行II/III期试验，其中双相情感障碍和近期自杀意念或行为的受试者接受单剂氯胺酮静脉注射，那些达到反应的受试者随机接受NRX-101或鲁拉西酮单独注射。 14、Basimglurant (RO4917523，罗氏) Basimglurant是一种mGluR5的负变构调制剂，由罗氏公司开发治疗TRD的药物。该药物在IIa期研究(NCT00809562，未发表)中显示出希望，但在更大的IIb期(N=319;NCT01437657)中未能与安慰剂分离。值得注意的是，后一项试验中的安慰剂反应尤其强烈，从基线到第6周，MADRS评分平均提高14.6分。目前，在clinicaltrials.gov网站上还没有注册关于心境障碍的其他研究。 15、Decoglurant (RO4995819 / RG-1578，罗氏) Decoglurant是mGluR2和mGluR3的负变构调节剂。2014年6月完成了一项四臂固定剂量研究，报告为阴性。据罗氏公司2015年初报告，该化合物已从罗氏研发中移除。据我们所知，目前还没有使用这种化合物的进一步试验被登记用于治疗心境障碍。 16、Tulrampator (CX-1632, RespireRx, formerlyS-47445 by Cortex ，Servier) Tulrampator是一种口服生物可利用化合物，作为AMPAR的正变构调节剂。该化合物已经进行了一个有400名参与者的II期试验，TRD患者被随机分配至两种剂量的化合物或安慰剂(NCT02805439)。据我们所知，目前还没有其他试验注册。 17、利鲁唑 利鲁唑被认为通过多种作用调节谷氨酸神经传递，包括抑制谷氨酸释放，促进谷氨酸摄取，甚至可能作为一种直接的NMDAR拮抗剂。它被FDA批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症。小规模、开放标签的试验显示，情绪和焦虑障碍患者的病情有显著改善。然而，随后的几项随机试验显示，没有与安慰剂分离(见clinicaltrials.gov, NCT00376220)。值得注意的是，一项对64例MDD住院患者随机研究发现，利鲁唑作为西酞普兰的辅助治疗，具有显著的治疗效果(P<0.01)。 18、Brexanolone (SAGE-547, SAGE) Brexanolone是一种外源性的别孕烯醇酮制剂，别孕烯醇酮是一种内源性的神经活性类固醇，目前正在研究用于产后抑郁症(PPD)的治疗。别孕烯醇酮是孕酮的主要代谢物，其含量在妊娠期间迅速上升，在妊娠晚期达到峰值。分娩后其水平的急剧下降被认为是驱动PPD病理生理学的一个主要因素。别孕烯醇酮调节GABAA受体的神经元活化。Brexanolone目前通过缓慢的60小时输注静脉内递送，并已在两个II期试验中进行测试。第一个试验是一个开放标签试验，只有4名PPD患者，但结果令人印象深刻，在开始注射84小时内，HAM-D评分改善了81%。随后的21名参与者的随机试验显示与安慰剂明显分离。值得注意的是，停止治疗后效果持续了4周。SAGE最近完成了两项三期试验，两项试验都达到了它们的主要结果指标。该化合物已被FDA授予治疗PPD的突破性治疗指定。 19、Ganaxolone(Marinus) Ganaxolone是一种调节GABAA受体的神经活性类固醇，目前正在开发用于治疗PPD。目前，正在招募两项II期研究，最后一项试验预计将于2019年1月结束。第一项试验使用静脉制剂，而Marinus也在开发一种口服生物可利用形式，正在另一项试验中使用。 20、SAGE-217 (SAGE) SAGE-217是一种口服化合物，使用每日一次的给药设计。与brexanolone相似，SAGE-217是GABAA受体的一种正变构调节剂。该化合物已完成对MDD患者的II期试验(N=89)，研究达到了主要终点(P=0.0005)。三期临床试验正在进行中，该化合物于2017年获得FDA快速通道指定。 基于对谷氨酸和GABA神经递质系统相关性的更深入了解，目前正在开发的用于心境障碍的潜在化合物应该会给患者带来希望，并激起临床医生的热情。虽然外消旋氯胺酮作为一种治疗心境障碍的药物不太可能获得FDA的批准，但在不久的将来，几种以谷氨酸和氨基丁酸为靶点的化合物可能会成为临床批准的治疗药物。 |
|
|
