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> 多巴胺：快乐、成瘾。多巴胺的作用是把亢奋和欢愉的信息传递，人们对一些事物上瘾主要是由于它。 o 多巴胺调节大脑功能包括：定义事件的含义、相关性，产生爱情，痛苦和快乐，做事的动机，并调节大脑微循环。 o 多巴胺失衡常见症状：注意力不足过动症（ADD），注意力缺陷多动障碍（ADHD），坐立不安，心神不宁；注意力不能集中；不安腿综合征（RLS）；无法放松，易冲动；酒精、烟草等滥用成瘾。 o 多巴胺的生物代谢见图2：通过单胺氧化和COMT转化为高香草酸。
o ADHD患者在儿童期就会显现出缺乏专注力，易受干扰，情绪激烈，不遵守规则等，是由于前脑的多巴胺分泌不足引起的，对于没法引起大脑足够兴趣的事情上表现出极低主动性的情况。因此增加多巴胺的产生可以增强大脑信号，提高注意力及聚焦力。 > 去甲肾上腺素：唤醒 o 与精神和情绪相关，并具重要的内分泌功能。 o 升高：焦虑、应激、增加能量产生、失眠。 o 降低：疲劳、注意力不集中、情绪低落、头痛、睡眠障碍。 > GABA：镇定作用 o GABA神经传递: γ-氨基丁酸（简称GABA）是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，约30%的中枢神经突触部位以GABA为递质，GABA受体介导抗焦虑、镇静和抗惊厥活性。 o GABA失衡的症状: 当人体内GABA缺乏时，会产生焦虑、不安、疲倦、忧虑等情绪。 ① 焦虑 ② 抑郁症 ③ 不安情绪，过度担心 ④ 睡眠障碍，或失眠 o GABA的分解代谢： ① GABA通过谷氨酸脱羧酶（GAD）由谷氨酸转化生成 ② GAD的作用需要吡哆醇(维生素B6)作为辅因子 ③ 牛磺酸上调GAD功能 ④ 蛋氨酸和皮质醇抑制GAD活性 ⑤ GAD活性降低，导致GABA功能下降，与神经精神疾病有关：包括精神分裂症、癫痫和狂躁抑郁型精神障碍等。 o GABA的影响因素： ① 孕烯雌酮抑制GABA受体 ② 孕酮代谢产物刺激GABA受体：孕激素代谢产物增加GABA诱导的通道开放的频率和持续时间，上调GABA受体功能，对神经系统有抑制作用。 ③ 只有口服孕酮才有GABA激动剂作用：抗焦虑，治疗经前症候群（PMS），有神经保护作用，建议剂量：天然黄体酮（50-400mg）,个性化剂量。 > 乙酰胆碱：记忆 o 乙酰胆碱与脑功能： ① 乙酰胆碱促进神经元之间的通信和介导其他神经递质的释放 ② 乙酰胆碱对认知处理，记忆，觉醒和注意力等功能至关重要 ③ 乙酰胆碱减少与认知功能障碍的严重程度相关 o 引起乙酰胆碱减少和痴呆发生的原因 ① 氧化应激 ② 胰岛素抵抗 ③ 线粒体功能障碍 ④ 高皮质醇血症 > 血清素：调节神经内分泌稳态 o 调节神经内分泌稳态：睡眠调节，调节食欲，调节情绪心情，与社会交往行为相关。 o 血清素失衡常见主要症状：破坏神经稳态，抑制食欲，焦虑，超警觉，抑郁症，睡眠障碍等。 o 血清素失衡与神经行为异常：重症抑郁症，创伤后应激障碍（PTSD），恐慌发作强迫症，自闭症，精神分裂症等。 o 营养物质包括色氨酸、Ω-3脂肪酸、镁和锌等参与合成血清素。 o 造成血清素减少的原因有很多，包括压力、缺乏睡眠、营养不良和缺乏锻炼等。在降低到需要数量以下时，人们就会出现注意力难以集中等问题，会间接影响个人计划和组织能力。这种情况还经常伴随压力和厌倦感，如果血清素水平进一步下降，还会引起抑郁。 > 褪黑素：改善睡眠 o 褪黑素功能 ① 减少神经元激发 ② 抑制多巴胺释放 ③ 谷氨酸拮抗剂 ④ 通过抑制肾上腺皮质醇释放减少循环皮质醇 o 褪黑素与睡眠 ① 对儿童和青少年注意力缺陷多动障碍（ADHD）和失眠有效。 ② 所有双盲研究的Meta分析显示显著降低觉醒发生。 ③ 与安慰剂相比，给快动眼睡眠（REM）低于标准25％的患者使用褪黑素导致REM百分比增加。 > 谷氨酸：兴奋性 o 谷氨酸和脑功能 ① 兴奋性：作为兴奋性神经递质参与信息传递。当谷氨酸能神经元在某些病理情况下过度释放谷氨酸时又使之具有兴奋毒性作用，最终导致细胞死亡，参与许多病变的发病机理，包括脑缺血、缺氧、创伤、中风、低血糖、癫痫、亨廷顿舞蹈病、阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、病理性疼痛等。 ② 细胞记忆力：参与学习和记忆密切相关的长时程增强效应(LTP)和长时程抑制效应(LTD)。 ③ 痛觉 ④ 增殖：神经元和胶质细胞的增殖、发育、存活与死亡。 ⑤ 神经毒性氨基酸：谷氨酸的兴奋毒性是各种原因（机械，化学，毒素）导致谷氨酸大量释放并堆积于突触间隙，使谷氨酸受体过度兴奋激活，从而引起一系列以神经细胞或其他组织细胞死亡为终结的病理生理变化。 o 谷氨酸失衡临床表现 ① 易怒 ② 周期性/阵发性疾病 ③ 偏头痛 ④ 慢性疼痛 ⑤ 心情波动 ⑥ 焦虑 ⑦ 失眠 o 谷氨酸异常的疾病阶段 ● 神经系统疾病 √ 癫痫 √ 偏头痛 √ 神经性疼痛 √ 帕金森病 √ 阿尔茨海默病 √ 肌萎缩侧索硬化(ALS) ● 精神疾病 √ 狂躁抑郁症 √ 精神分裂症 √ 创伤后应激障碍（PTSD） √ 抑郁症 √ 自闭症 o 谷氨酸的合成：谷氨酸是不能通过血脑屏障的非必须氨基酸，不能通过血液供给脑，必须由生物化学途径在脑内合成： ① α-酮戊二酸经转氨酶作用生成Glu； ② α-酮戊二酸经过谷氨酸脱氢酶逆反应产生Glu； ③ 鸟氨酸在鸟氨酸转氨酶的作用下生成Glu； ④ 谷氨酰胺在谷氨酰酶的作用下水解生成Glu o 谷氨酸的代谢： ① 谷氨酸脱羧酶（GAD）减少谷氨酸 ② 刺激GAD，减少谷氨酸，增加GABA因素: 吡哆醇(维生素B6)，牛磺酸， 脑源性神经营养因子( brain derived neurotrophic factor, BDNF) ③ GAD抑制剂，增加谷氨酸：IL-1，TNF，干扰素，蛋氨酸。 ④ 谷氨酸转运体亚型1（GLT-1），参与谷氨酸的初次再摄取，减少突出中谷氨酸。 ⑤ GLT-1抑制剂：汞、同型半胱氨酸、花生四烯酸、皮质醇。 o 谷氨酸拮抗剂： ① 褪黑素 ② 锂：神经保护作用 · 抑制GSK3介导的凋亡 · 抑制IP3介导的钙释放 · 抑制磷脂酶A2和花生四烯酸释放的活化 · 促进脑源性神经营养因子（BDNF） · 增强脑血清素/降低脑谷氨酸 ③ 镁： · 镁在脑中的作用：镁参与控制线粒体ATP产生的酶途径，减少缺血条件下产生的高乳酸和谷氨酸，镁参与丙酮酸和葡萄糖代谢，有类似于美金刚（Memantine）的方式发挥作用，美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，被批准用于治疗阿尔茨海默氏病。 · 镁是内源性谷氨酸拮抗剂：镁阻断NMDA电压门控受体，从而减少兴奋性突触后受体；抑制细胞钙和钠的内流，苏糖酸镁穿过BBB，增加NR2B和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）。 · 镁在临床治疗中应用：先兆子痫、偏头痛、癫痫发作、中风治疗、预防血管痉挛（雷诺综合征）等。 ④ 谷胱甘肽：维持谷氨酸动态平衡。 · 谷胱甘肽是GABA激动剂 - 抑制性神经递质 · 谷胱甘肽、谷氨酸和兴奋性神经传递的调节（见图4） 图4谷胱甘肽（GSH）维持谷氨酸的动态平衡 ⑤ N-乙酰半胱氨酸（NAC） · 在细胞外将胱氨酸还原为半胱氨酸，被转运到细胞中比胱氨酸快10倍，并进一步用于谷胱甘肽的生物合成。 · 通过促进谷胱甘肽生物合成，NAC提供间接的抗氧化作用，它可以增强谷胱甘肽-S-转移酶活性，为谷胱甘肽过氧化物酶催化的过氧化物的解毒提供谷胱甘肽。 · NAC可以直接作用于自由基，它是HO-、Cl-的强有力的清除剂，并且能够还原HO·和H2O2。 ⑥ 维生素D： · 增强IL-10 · 抑制皮质醇 · 阻滞NMDA · 流行病学：疾控中心报告，在一项涉及6000多名患者的研究中，具有高抑郁症状的个体，具有遭受骨质疏松性髋关节骨折的风险更大，并且重度抑郁症患者具有显著降低的骨密度。 ⑦ 大多数抗惊厥药 > 甲基化 o 甲基供体：合成反应中的甲基供体包括： ① 甲基-B12 ② S-腺苷甲硫氨酸（SAM） ③ N5-甲基 - 四氢叶酸（N5-甲基-THF） o COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）：催化甲基从S-腺苷-L-甲硫氨酸转移到儿茶酚。 o MTHFR多态性与抑郁：MTHFR C677T是叶酸低转化为活性形式，MTHFR C677T基因型的患者发生抑郁症的几率高于平均1.36倍（也有报道高达一般人群的4倍） o 低叶酸与抑郁症的关系 ① 伴有红细胞内叶酸含量低的抑郁症患者治疗对抗抑郁治疗无 反应的是叶酸正常患者的6倍。 ② 有报道在15％-56％的抑郁患者血红细胞或血浆中叶酸减低。 ③ 中枢神经中甲基叶酸含量低的抑郁症患者与单胺神经递质合成和释放的损伤有关：5羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。 o S腺苷甲硫氨酸（SAMe）：SAMe甲基化胍基乙酸（GAA）以产生肌酸，SAMe可通过增加的肌酸和ATP发挥抗抑郁作用。比标准抗抑郁药起效快，成本低，可以与处方药一起安全使用，也用于注意力缺陷多动障碍（ADHD）。 |
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