Nature丨癌症逃逸药物：在药物作用位点上产生突变

撰文丨赛小记（博士）

责编丨迦    溆

癌症的复发一直是治疗中的一大难题。由于现有的治疗手段无法完全根除癌细胞，残余部队往往会卷土重来，东山再起。为了避免癌症复发，手术往往切除很多癌旁正常组织，化疗也会反复多次进行，给病人造成了巨大的痛苦。但更可怕的是，癌症不仅难以根除，在治疗过程中，癌症还会像病毒一样发生快速的变异，这些变异的细胞一旦获得了抗药性，之前的药物就束手无策了。癌症的抗药性产生在临床上并不少见，但想要找到其真正的原因，却往往需要深入的研究。揭示癌症抗药性的产生，对于研究替代的治疗方案尤为重要。

近日，来自纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生和科学家们， Eytan M. Stein，Ross L. Levine和Craig B. Thompson团队共同合作，在Nature杂志上发表题为Acquired resistance to IDH inhibition through trans or cis dimer-interface mutations的论文，揭示了两例急性髓系白血病病人，产生抗药性的原因【1】。

这两个病人都是由于IDH蛋白变异患上白血病。IDH1/IDH2（异柠檬酸脱氢酶1/2）变异是髓系白血病和部分实体瘤的高发突变。2007年首次在癌症基因组分析中鉴定出来【2】。IDH蛋白突变能够获得新的酶活，将体内的aKG转变成D2-羟戊二酸（2HG），从而削弱依赖aKG的组蛋白和DNA去甲基化酶的功能【3】。组蛋白甲基化的升高，可以抑制细胞分化的关键因子【4】。DNA甲基化的升高，可以破坏绝缘蛋白在基因组上的结合，导致基因组的三维结构变化，致癌基因激活【5】。所以，抑制IDH的突变活性成为了潜在的药物靶点。

正常的IDH将异柠檬酸（Isocitrate）变成aKG，变异的IDH将aKG变成了D-2HG3

2013年，美国Agios制药开展了IDH抑制剂的药物研究。2017年，药物AG-221的动物实验成功，其通过阻止IDH2 二聚体的结合来阻碍IDH2产生2HG。同年，1期临床实验也正式开展【6】（今年7月份，Agios制药公司宣布旗下的IDH抑制剂TIBSOVO®（ivosidenib）获得美国FDA的批准，用于治疗患有复发性或难治性急性骨髓性白血病的成人患者。）。在纪念斯隆凯特琳癌症中心，患IDH突变的白血病病人正是参加了AG-221的临床实验。在治疗初期，AG-221明显降低了2HG的水平，缓解了症状。但是这两例病人在后期却出现了抗药性，并且症状复发。

病人在AG-221治疗期（灰色）结束后，血液中2HG明显下降，但是在一年后，2HG重新升高，并伴随IDH的新变异（红线）。

FDA批准的IDH抑制剂TIBSOVO®（ivosidenib）

随后的研究发现，复发的原因是病人体内正常的IDH基因上出现了新的变异。而这个变异恰好出现在AG-221的药物结合IDH变异蛋白的位点。因为IDH是通过形成二聚体来作用，所以在二聚体结合处，两个IDH中任意一个出现结合位点的突变，都会影响药物的作用。这也解释了为什么无论是出现在原有拷贝（in cis）还是等位基因(in trans)上的变异，都会影响药物的功能。

IDH的新突变通过破坏药物和蛋白的H键或形成空间位阻来抑制药物功能

人们发现癌细胞可以通过产生抗药性突变来逃逸药物治疗并不是新鲜事【7,8】，但由于个体差异，对抗药性突变产生的原理研究，还是滞后于突变产生的多样性。这次的临床实验不仅从侧面进一步证实了IDH突变蛋白的致病性，也为未来进一步开发第二代IDH抑制剂提供了新的研究思路。

参考文献

1.    Intlekofer, A. M. et al. Acquired resistance to IDH inhibition through trans or cis dimer-interface mutations. Nature 1 (2018). doi:10.1038/s41586-018-0251-7

2.    Wood, L. D. et al. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science 318, 1108–13 (2007).

3.    Mondesir, J., Willekens, C., Touat, M. & de Botton, S. IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets: current perspectives. J. Blood Med. 7, 171–80 (2016).

4.    Lu, C. et al. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation. Nature 483, 474–478 (2012).

5.    Flavahan, W. A. et al. Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas. Nature 529, 110–114 (2016).

6.    Waitkus, M. S., Diplas, B. H. & Yan, H. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer. Cancer Cell (2018). doi:10.1016/j.ccell.2018.04.011

7.    Gorre, M. E. et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 293, 876–80 (2001).

8.    Kobayashi, S. et al. EGFR Mutation and Resistance of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N. Engl. J. Med. 352, 786–792 (2005).