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——诺华第一届糖尿病高峰论坛现场报道 2018年一系列代谢领域国际重大研究成果陆续发布，为使中国代谢领域医生尽快了解国际最新研究成果，促进国内外专家学术交流，近日诺华医学部主办的诺华第一届糖尿病高峰论坛（NDS）在京召开。本次会议创造了与国内外顶尖专家近距离学术对话的机会，与会学者共同围绕内分泌代谢领域的国际前沿进展及上月刚闭幕的美国糖尿病协会（ADA）年会的热点话题展开多角度、全方位的交流。在此，我们撷取本次会议精华内容与读者分享。  名家分享 ADA热点——胰岛素抵抗之于肥胖、脂肪代谢障碍和2型糖尿病  德国莱比锡大学附属医院Matthias Blüher教授介绍，最近发表在Lancet杂志上的研究显示，40年来，全球肥胖人数激增，从1975年的1.5亿，增长至2014年的6.41亿。肥胖可导致多种疾病，如糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停、冠心病、癌症等。2018年ADA班廷奖得主Gerald I. Shulman博士在其获奖讲座中提到，目前治疗2型糖尿病（T2DM）的药物大多针对高血糖，并未对胰岛素抵抗这一根本病因进行治疗。最新研究显示，脂肪因子可能是脂肪组织功能障碍与代谢疾病连接的纽带，在肥胖状态下肝细胞分泌的DPP-4可促进脂肪炎症反应和胰岛素抵抗的发生。脂肪组织将是未来确定治疗靶点、以及治疗肥胖、脂肪组织功能障碍和肥胖相关疾病工具的资源库。脂肪因子作为治疗靶点或生物标志物有重要的临床意义。例如，瘦素被批准用于脂肪营养不良的治疗，DPP-4抑制剂改善胰岛素抵抗，脂肪因子可预测减重手术效果，致胖炎症性记忆在减重手术后仍与T2DM相关等。 中国糖尿病早期联合治疗的策略性思考  中山大学附属第一医院李延兵教授从知行合一的角度，介绍了对于糖尿病早期联合治疗的思考。 知——早期联合的意义：糖尿病会导致各种急慢性并发症，威胁患者生命。UKPDS等研究结果提示，早期强化血糖达标能够减少心血管疾病发生风险，为患者带来长期获益。EDICT研究表明，与传统阶梯治疗相比，早期积极联合治疗可能对维持血糖控制更有效。 行——糖尿病治疗现状：中国T2DM患者血糖控制形势严峻，治疗中常出现临床惰性。临床惰性是指医护人员在必要时未能及时提供或强化治疗，其产生原因可能包括：2015年之前各大权威指南基于对患者安全性考虑仍推荐较保守的阶梯治疗；医患均担忧低血糖、增重等药物不良反应。 知行合一——克服临床惰性：2018年陆续更新的各国权威指南治疗路径中均得出从保守治疗转为更加积极的治疗模式，打破临床惰性，进行早期联合。要想打破临床惰性，需克服多方面的原因，包括加强医患教育，选择低血糖、体重风险低的降糖药物如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂等进行早期联合，进而为T2DM患者带来更多获益。正在进行的VERIFY研究对起始维格列汀50 mg bid联合二甲双胍（最高1000 mg bid）治疗与二甲双胍治疗失败后再添加维格列汀治疗的有效性进行比较，纳入约2000例新诊断T2DM患者，主要终点为随时间推移初始治疗失败率和血糖控制（HbA1c）的失效率。该研究有望为T2DM早期联合治疗策略是否优于传统序贯疗法提供更为充分的证据，其结果令人期待。 代谢因果新见解——减少糖尿病并发症的策略性治疗  澳大利亚莫纳什大学医学中心Mark Cooper教授强调，糖尿病患者若长期处于高血糖状态，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症，而血糖降至较低水平所产生的疗效似乎在血糖回升后仍继续存在，这种现象被称为血糖的“代谢记忆效应”。在上世纪80年代进行的多项糖尿病里程碑式研究如大庆研究、DCCT研究及UKPDS研究在不同人群中均显示了早期积极强化降糖带来了长期获益，证实代谢记忆效应的存在。VERIFY研究有助于理解临床治疗惰性对结局的影响，也可理解为代谢记忆效应对结局的影响。 此外，安徽省立医院叶山东教授、复旦大学附属华山医院郝传明教授、北京大学第一医院吴红花教授和中国人民解放军总医院李春霖教授分别就“降糖药物的心肾影响-从心血管结局到肾脏结局”、“从糖尿病肾病的病理生理到疾病管理目标”、“妊娠糖尿病综合治疗管理改革”和“老年糖尿病进展”等临床热点问题发表了精彩演讲。 中外交流 本次会议特别设立了“中外专家对话”环节，北京大学人民医院纪立农教授、中日友好医院杨文英教授、复旦大学附属华山医院林善锬教授、天津医科大学代谢病医院陈莉明教授及中山大学附属第一医院李延兵教授与Mark Cooper教授和Matthias Blüher教授就糖尿病临床及科研进展中的热点问题展开了深入探讨。  1 东西方人群在糖尿病管理包括DPP-4抑制剂的使用方面是否存在种族差异？ Mark Cooper教授：亚裔人群在相对更低的BMI会发生胰岛素抵抗，这意味着其出现并发症如糖尿病肾病（DKD）的风险更高，多项研究数据也显示亚裔人群的DKD风险更高。有研究专门探索了不同种族人群的DPP-4活性，观察到非裔人群约为高加索人的4倍，这也可能导致不同人种对DPP-4抑制剂反应的差异，亚裔人群使用DPP-4抑制剂的表现更好可能也与此有关。 纪立农教授：有大量研究评价了DPP-4抑制剂的有效性和安全性，观察到其用于亚裔人群的HbA1c降幅确实较非亚裔人群大，差异约为0.1%。这些研究中白种人基线BMI为30~31 kg/m2，而亚裔人群为25~26 kg/m2，但所有DPP-4抑制剂给药剂量固定，因此亚裔人群使用DPP-4抑制剂的疗效可能更好。 2 您在报告中指出，DPP-4是脂肪的质的标志，这意味着DPP-4除了影响血糖外，可能对糖尿病并发症有器官特异性的影响，您对此如何看待？DPP-4抑制剂除降糖作用外，是否有直接改善胰岛素抵抗的证据？ Matthias Blüher教授：DPP-4在脂肪组织和肝脏等均有表达，参与了脂肪组织产生、胰岛素抵抗以及T2DM发生，是一个治疗靶点。对于内脏脂肪较多的腹型肥胖T2DM患者，应用DPP-4抑制剂可干预上述过程，进一步控制糖脂代谢异常，为患者带来更多获益。 人体许多组织都可分泌DPP-4。对糖尿病来说，可能免疫因素对于胰岛素抵抗的影响更大。现有一些数据观察到，腹型肥胖患者应用DPP-4抑制剂可获得更好的血糖控制效果，有些患者甚至体重略有下降。另外需强调，在糖尿病发生之前，患者的DPP-4浓度就已升高，故其可能成为预防糖尿病发生的一个干预靶点。 3 在DKD方面，关于DPP-4活性的研究有何发现？如何评价新型降糖药干预DKD的效果？ 陈莉明教授：基础研究显示，在糖尿病患者中，不仅肝脏和血浆的DPP-4活性升高，其在肾脏中的活性也升高。DPP-4抑制底物除了GLP-1和GIP，也包括SDF-1α。在基础研究中观察到糖尿病模型使用DPP-4抑制剂可增加SDF-1α浓度，最终带来肾脏获益。临床研究发现，在早期肾病时，胰高糖素水平升高。因此，DPP-4抑制剂还可能通过调节胰高糖素水平带来血糖和肾脏的获益。 林善锬教授：DKD应以预防为主，一旦发生则干预空间有限。DKD机制研究较为透彻，包括糖毒性、脂毒性、糖基化终末产物、炎症和趋化因子等，但目前尚不能成功干预这些因素。近年来，SGLT2抑制剂展现了DKD获益，其主要缓解糖毒性即干预能量代谢，对脂毒性的干预有限。 Mark Cooper教授：近年来，有明确DKD获益证据的药物为SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂。其实，DPP-4抑制剂也有一些证据。目前还不能清楚解释上述几类药物为何会有肾脏获益，因为DKD是一种多因素参与的疾病，包括血液动力学因素、氧化应激、炎症趋化因子、能量代谢途径等。此外，大家对于肾脏在糖稳态中的作用也有了全新理解，其对糖异生的贡献占20%~30%。需强调的是，DKD是经所有干预措施中最早发生变化的糖尿病并发症，这可能与其相关指标更容易被检测和量化有关。 4 代谢因果效应理论提示，糖尿病管理需尽早且贯穿全程，有利于延缓糖尿病并发症的发生。目前，中国的管理现状如何？应如何选择治疗策略？ 李延兵教授：若不考虑大血管因素，应将血糖控制作为主要目标，良好的血糖控制会带来长期获益，包括延缓并发症及改善β细胞功能。对于初诊糖尿病患者，无论是HbA1c不太高时启动联合治疗，还是因HbA1c较高而开始短期强化胰岛素治疗，都是为了通过更严格的血糖控制以远期保护β细胞功能、预防糖尿病并发症的发生发展、避免后期治疗方案过于复杂。而对于大血管病变人群，治疗时应首选有心血管保护作用的降糖药物。 小结 诺华第一届糖尿病高峰论坛为国内外专家架起了一座沟通的桥梁，借此机会不但促进了中外专家的对话，还推动了内分泌领域专家与肾脏病学家等相关领域专家的交流，并为国内一线临床医生近距离聆听学界大咖介绍国际内分泌研究前沿信息提供了绝佳的平台。希望通过此论坛能进一步推动医生知行合一，将国际进展转化为临床实践，给适宜患者以合适的治疗方案，最终受惠于广大糖尿病患者。 （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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