甲状腺癌内分泌治疗

昵称40963983 2018-08-02

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薛绪潮方国恩

讲座与综述

甲状腺癌是一组异质性肿瘤, 其在生物学行为, 组织学表现及对治疗的反应等方面都有明显差异。乳头状癌和滤泡状癌分化程度好, 肿瘤细胞内有 T SH 受体, 对垂体分泌的 T SH 有一定依赖性, 阻断 TSH 的产生, 就有可能抑制乳头状癌和滤泡状癌的生长和发展。髓样癌是发生于甲状腺滤泡旁细胞, 它不具有依 TSH 的生物学特性;未分化癌虽发生于甲状腺的滤泡细胞, 但因其分化程度底, 对机体垂体甲状腺轴系统的依赖性也非常差。故对甲状腺癌的内分泌治疗, 主要是针对乳头状癌和滤泡状癌的治疗。

1 甲状腺癌内分泌治疗的依据

甲状腺的主要调节机制是下丘脑— 垂体— 甲状腺的自身调节系统。其中以垂体促甲状腺素(TSH)为重要, 可影响甲状腺活动的许多方面, 尤其是甲状腺激素的合成和分泌。普遍认为 TSH 在甲状腺的发育中起主要作用。碘缺乏或过量使用抑制碘与甲状腺球蛋白结合的药物治疗甲状

腺机能亢进症, 都可使 TSH 分泌增加和甲状腺增大;在T SH 缺乏时, 甲状腺体积缩小, 而持续给予 TSH 时将使甲状腺重量增加。 T SH 的慢性刺激可引起甲状腺毛细血管和纤维母细胞而非滤泡细胞增生。

甲状腺的增生与甲状腺组织内的 TSH 受体有关, 在甲状腺及其肿瘤组织中均可检测出 T SH 受体的存在;肿瘤的分化越好, T SH 受体的表达越高, 改变 T SH 受体, 肿瘤的

增殖活性受到抑制。 T SH 受体表达高低, 也是判断病人预后的指标[ 1 , 2] 。

近年来的研究还显示, 雌激素也可影响甲状腺生长 , 主要是其促使垂体释放 T SH 而作用于甲状腺, 血雌激素水平升高时, T SH 水平也较高。对肿瘤组织的研究也发现, 甲状腺癌组织中有雌激素受体的存在^{[ 3] 。}

2 T SH 抑制性治疗

甲状腺乳头状癌及滤泡状癌必须接受终身的甲状腺素的治疗。一方面是纠正甲状腺次全切除或全切除术后的甲

状腺功能低下。另一方面适量的甲状腺素的摄入, 促使

TSH 受抑, 减少 T SH 的分泌对残余甲状腺癌组织的刺激, 抑制肿瘤的生长和复发。特别在高危甲状腺癌病组, 抑制

TSH 的治疗可使病人的无病生存率提高 2 ～ 3 倍^{[ 4] 。}

TSH 分泌既受到抑制同时甲状腺功能又要维持基本正常。通常 TSH 血浓度维持在 0.1～ 0.5 m U/ L , 但如果病人为高危病人, 血 T SH 浓度应维持在低于 0.01 mu/ L , 对大多数病人来讲, 血 T SH 浓度维持在 0.1 mU/ L 以下是恰当的。但有的作者不支持对低危病人进行过分抑制, 对高危病人要达到较大的抑制^[⁵^{] 。}

血 TSH 的正常测定值为 0.5～ 4.5mU/ L , 正常人每天可产生和降解 40 ～ 150mg 。 T SH 分泌有节律性, 入睡后 2h 开始升高, 凌晨 2～ 4 时达到高峰, 因此, 应用甲状腺素抑制

TSH 的产生, 在晨起抽血检查时不能被发现, 说明它达到较高的抑制。

常用的 T SH 抑制药物有两种:(1)甲状腺片 , 系猪牛动

物的新鲜甲状腺体, 除去结缔组织与脂肪组织, 在 60℃以下干燥, 研细制成。主要成分为甲状腺素, 尚含有少量碘甲状腺氨酸及双碘酪氨酸。应用时有明显蓄积作用, 口服吸收快, 作用好。甲状腺癌时常用剂量 80～ 120mg/ d 。(2)左旋甲状腺素钠, 可以家畜中提取, 亦可人工合成。主要成分为 T ₄左旋体, 在周围组织中脱碘形成 T ₃ 和反 T ₃ , 部分激素在肝脏中代谢, 代谢物由胆汁排泄, 常用剂量75～ 150μg/ d。因不同病人的耐受性不同, 每个病人的用量亦不完全相同, 以病人能耐受的最大量为宜。可检测血中 T ₃ 、T₄ 、T SH 浓度, 以指导甲状腺制剂的用量。

3 T SH 抑制治疗后甲状腺球蛋白的监测

甲状腺球蛋白是甲状腺癌随访中的重要肿瘤标志物。它在甲状腺滤泡内为合成甲状腺素提供原料, 对甲状腺内储存甲状腺素甚为重要。在甲状腺切除和用放射性碘清扫残留正常或癌组织后, 甲状腺球蛋白处于甲减范围。高于甲减范围的水平, 说明残留甲状腺组织或癌组织存在。如果 TSH 抑制治疗时, 测出甲状腺球蛋白提示甲状腺癌复发。因甲状腺素可抑制转移性疾病病人的甲状腺球蛋白, 所以停用甲状腺素抑制治疗可明显提高甲状腺球蛋白的敏感性。一般情况下, 由于甲状腺素在体内有蓄积作用, 往往

须停用 2～ 4 周, 但在停药时期内, 对高危病人是不利的。近年来, 应用人工合成的促甲状腺释放素(rhT SH), 检测甲状腺球蛋白的存在更加敏感。 T SH 抑制治疗时甲状腺球蛋白>2μg/ L , 或去除 T SH 抑制治疗后甲状腺球蛋白

>5μg/ L , 应考虑使用 rhT SH 以确定有无病灶复发及转移。

rhTSH 是人工合成的 T SH , 具有 T SH 相当的促甲状腺球蛋白合成的作用。 Robbins 等^[⁶^]^报道³⁶⁶^{例甲状腺病人}^,^未^{发现肿瘤残}^余^,^但应^用^rhTSH^后^,^有⁸^{的病人显示有残}^余^肿瘤存在^。^M^azzaferri^等^[⁷^]^报道有¹⁰^{的残余肿瘤检出}^率^,^{二者结果相符}^。^因此应用^rhTSH^,^{就不必停用}^T^SH^抑^制治疗^,^{检测甲状腺球蛋白就可提高对残余肿瘤及复发肿}^瘤的检出^。

4 T SH 抑制治疗对¹³¹I 治疗的影响

分化良好的甲状腺癌在术后 1 ～ 3 个月行¹³¹ I 扫描, 以便发现残余病灶和转移癌灶, 并对残余病灶及转移癌进行治疗。但应用 T SH 抑制治疗后, TSH 降低, 病灶对碘的摄取率降低, 残余病灶和转移癌灶的检出率下降。一般情况下, 应用¹³¹ I 之前, 要停 TSH 抑制治疗 2 ～ 4 周, 使内源性T SH 水平达到最高水平, 刺激残留病灶及转移瘤对¹³¹ I 的摄取。但停用 T SH 抑制治疗有原有病灶暴发的危险, 特别对有骨、脑转移的病人是不利的。在不停用 T SH 抑制治疗的情况下, 给予 rhTSH , 即可提高肿瘤病灶对¹³¹ I 的摄取率, 以达到治疗目的。 Robbins 等^{[ 8]}^{的报道应用}^{rhT SH}^不撤除^{T SH}^{抑制治疗与撤除}^{T SH}^抑制治疗^{, 131} I 治疗对残余肿瘤的清除率无明显差异。

5 T SH 抑制治疗的不良反应

剂量过大时可出现甲亢症状, 如心悸、多汗, 神经兴奋, 性欲增高及失眠, 严重者可有呕吐、腹泻及发热, 甚至发生心绞痛、心力衰竭等。一旦产生须立即停药至少 1 周;再从小剂量开始应用。近年研究发现对年龄>65 岁的老年人。长期补充外源性甲状腺素引起的 T SH 水平下降, 可导致骨质疏松症, 股骨颈及腰椎骨折发生率增加 2 ～ 3 倍, 但甲状腺素本身与骨折的关系不大^[⁹^{] 。}^此外^,^{病人长期在亚临床}^{甲亢情况下}^,^{对心脏形态及功能亦有影响}^,^{影响生活质量}^。^{作者建议对青}^、^{中年病人要避免过度补充甲状腺素}^,^以免影^{响生活质量}^[¹⁰^{] 。}

6 其他内分泌治疗

鉴于甲状腺乳头癌及滤泡状癌组织内有雌激素受体的存在。有人观察到三苯氧胺可影响甲状腺髓样癌、乳头状癌及滤泡状癌细胞株移植瘤及体外组织培养细胞的生长, 具有抗肿瘤细胞增殖的作用^{[ 11] 。}^临床方面^,^{有人应用三苯氧胺对}²^{例进展期髓样癌进行短期治疗的报道}^,^但三苯氧胺未能控制住肿瘤的进展^{关于阻断雌激素对甲状腺癌的治疗作用尚待进一步评估}^。