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吃“胍”群众请注意，联合降糖时代，选对“CP”也很重要！ 来源 / 医学界内分泌频道 7月12~14日，2018年中国医师协会内分泌代谢科医师年会在青岛如期举行。本次会议由国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席、中华医学会糖尿病学分会名誉主任委员、北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农教授担任大会主席。
会议期间，由中华医学会内分泌学分会副主任委员、华中科技大学同济医学院协和医院内分泌科主任陈璐璐教授分别结合真实世界研究（RWS）和随机对照试验（RCT），深入探讨了2型糖尿病（T2DM）患者口服降糖药的最佳二联方案。
此外，中华医学会内分泌分会委员、吉林省医学会内分泌分会主任委员、吉林大学白求恩第一医院内分泌代谢科主任王桂侠教授，也从国内外权威指南和循证医学证据出发，详细解读了维格列汀等二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的心血管安全性问题。 01 RWS牵线二维速配：他俩凭啥天生一对？
国内外糖尿病指南推荐，二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，宜及早联合不同作用机制的另一种降糖药进行联合降糖。但究竟何方神圣可以成为二甲双胍的最佳拍档？降糖疗效、低血糖风险、药物花费、不良反应等都是必须衡量的因素。经过RWS的“比武招亲”，二甲双胍最终花落“维”家不是没有道理。
在RWS中，二甲双胍联合维格列汀的“二维”治疗显示出了强大的疗效。中国前瞻性糖尿病研究（China Prospective Diabetes Study）1是我国迄今为止最大规模的DPP-4抑制剂的真实世界研究，旨在探讨T2DM患者单药治疗失效后，最佳二联治疗的药物策略。
结果显示，二维联合治疗成功率显著高于除维格列汀以外的二联治疗策略（50.8% vs. 30.4%,P<0.001）（图1），且对于不同基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平、体质指数（BMI）、不同地区的患者，上述优势仍然存在。 图1：二维联合治疗成功率显著高于除维格列汀以外的二联治疗
二维“牵手成功”的证据还不止如此！另一项真实世界的大规模观察性研究EDGE研究2，旨在比较单药基础上联合维格列汀或其他口服降糖药二联治疗的疗效和安全性。研究结果提示，维格列汀组达到复合终点的患者百分比显著高于其他口服降糖药物组（图2），而且亚组分析也提示，二维联合达到主要终点的比例显著高于磺脲类药物 二甲双胍。
图2：维格列汀组达到复合终点的患者百分比显著高于其他口服降糖药物组
二维联合之所以所向披靡，是因为其通过胰岛α、β细胞双调节机制作用，直接覆盖胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗两大病因，强效与安全并重。除此之外，二维联合一致的“步调”也是促成这对“佳偶”的关键因素：维格列汀与二甲双胍同为每日两次给药，服药频次一致，这样使得患者的服药依从性更高，“天生一对”当仁不让！
图3：二维联合天生一对，当仁不让 02 什么名堂，“7-11”不止是“7-11”？
上述RWS结果是不是给人一种钦定的感觉？别急，“官配”的证据还不止这些！循证证据你方唱罢我登场，RCT证据坐不住了，并提交了一份写着“7-11”的答卷——这可不是遍布大街小巷的便利店的软广，而是一项为期24周的观察性、多中心研究。
这项纳入659例起始应用二甲双胍单药血糖控制不佳的T2DM成人患者的研究，将受试者随机分配至维格列汀/二甲双胍组（n=366）或维格列汀/二甲双胍自由联合组（n=293）。结果表明，二维联合组可强效降低HbA1c达1.1%，使患者血糖达标（HbA1c＜ 7.0%）3。另一项RCT则证实了二维治疗后，患者血糖变化处于正常波动范围，且能够维持24小时血糖平稳4-5。 图4：二维联合可显著降糖，强效助力血糖达标
二维联合具有的显著降糖的优势，助力强效血糖达标，且24小时控糖平稳，可视为二甲双胍bid单药控制不佳患者的优选。 03 降糖药物跨界心血管，安“心”才是硬道理！
在DPP-4抑制剂中，有位“一枝独秀”，没有在上市后进行心血管评价研究验证其安全性，而西格列汀、沙格列和阿格列汀等DPP-4抑制剂则进行了数项心血管结局试验（CVOT）。
这是闹哪样？
这是因为早在2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）提出了对于糖尿病新药心血管安全性评估的要求：在所有的II/III期临床研究中，需要独立、前瞻性裁定心血管事件终点——但如果药品上市前的临床研究结果显示，药物风险比双向95%置信区间的上限<1.3，并且总体获益-风险分析也认可，那么药品上市后的心血管评价试验则可以不做。维格列汀就是这被“特赦”的唯一一剂DPP-4抑制剂。
荟萃分析6显示，年龄＜65岁的T2DM患者接受维格列汀治疗，主要心血管不良事件（校正后的非致死性心梗、非致死性卒中及心血管死亡）风险降低37%。
2018年最新发表的VIVIDD研究7评估了维格列汀对心衰合并T2DM患者心功能的影响。结果证实，使用维格列汀强效降糖的同时未恶化患者心功能（图4）。不仅如此，维格列汀还能同时改善心血管风险因素，改善血糖波动，减少氧化应激，从而减少血管损伤。
图5：与安慰剂相比，维格列汀未恶化患者心功能
二维联合通过胰岛α、β细胞双调节机制作用，直接覆盖胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗两大病因，强效与安全并重，是二联治疗的优选方案。 China PDS结果显示，二维联合治疗成功率显著高于除维格列汀以外的二联治疗策略。二维联合这对天生搭档，可强效降低HbA1c达1.1%，使患者血糖达标（HbA1c＜7.0%），将“7-11”策略贯彻到底。二维联合24小时控糖平稳，应作为二甲双胍bid单药控制不佳患者的优选。 此外，T2DM与心血管事件密切相关，在传统降糖药物的心血管安全性存在争议的情况下，降糖治疗的同时应关注心血管风险。维格列汀能够通过多种机制改善心血管风险因素，是安“心”降糖的理想用药。
参考文献： 1. DQ. Hu, et al. 78th ADA poster 929-P. 2. Mathieu C, et al. Int J Clin Pract. 2013; 67(10): 947-956. 3. Rombopoulos G, et al. Int JEndocrinol. 2015: 251485. 4. Guerci B, et al. Diabetes & metabolism, 2012, 38(4): 359-366. 5. He YL, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010; 48(9): 582-95. 6. Plamen Kozlovski, et al. Poster presented atthe 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA). Number: 421-P. 7. McMurray JJV,et al. JACC Heart Fail. 2018 Jan; 6(1):8-17.
MCC批号GAL18071482有效期2019-07-31，过期资料，视同作废
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