天使还是魔鬼，辩证看待PD-1/PD-L1神药的不良反应和耐药性

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PD-1/PD-L1近些年来在肿瘤领域可谓是风生水起，但是，金无足叱，天使与魔鬼往往只有一线之隔。对于对症之人，PD-1/PD-L1药物可以说是灵丹妙药，但是对于不能耐受或者产生耐药的患者来说却会雪上加霜。

PD -1的自身免疫毒性

由于PD-L1/2–PD-1在正常情况下可以调节免疫反应，所以PD-L1/2–PD-1抑制剂预期会出现与免疫相关的不良反应。在Nivolumab发表的一期临床报告中，122/269例患者(44%)中观察到与药物相关的不良事件(潜在的免疫相关原因)，其中18例(6%)大于 3级。

常见的不良反应包括肺炎、白癜风、结肠炎、肝炎、垂体炎和甲状腺炎[1]。以腹泻为主的肝或胃肠道不良反应，治疗中断并给予糖皮质激素，庆幸的是这些事件都是可逆的。用替代疗法治疗内分泌紊乱。9例患者(3%)发生与药物相关的肺炎，3例(1%)为3/4级。肺炎的发生与肿瘤类型、剂量水平或剂量之间没有明确的关系。疗治疗中断之后，6例患者的早期肺炎可逆转。如果治疗医师同意，一旦不良反应消失，就会重新启动抗PD -1抗体的治疗。有3例因肺炎(2例非小细胞肺癌患者和1例CRC患者)相关死亡(1%)。Brahmer等观察了207例患者中81例(39%)可能发生的免疫相关事件，在BMS936559(抗PD- l1抗体)的试验中，这些症状包括皮疹、甲状腺功能减退、肝炎和一例结节病、眼内炎、糖尿病和重症肌无力。这些事件主要为1/2级，治疗中断或停止[2]。

耐药机制

尽管抗PD-1/PD-L1抗体显示出很有的效果，但其益处仅限于一小部分患者。换句话说，相当比例的患者对免疫抑制剂有耐药性。即使获得了应答，患者的肿瘤最终也有可能逃脱免疫攻击。

 

通过观察MEL转移两种主要表型，“炎症”和“非炎症”，为理解免疫逃逸机制提供了一个很好的概念框架。炎症肿瘤的特点是肿瘤浸润免疫细胞，无炎性肿瘤的特点是缺乏。在肿瘤微环境中，T细胞浸润存在多种潜在障碍，其中包括:(1)免疫抑制细胞因子(VEGF，白细胞介素IL-6, IL-8等)，(2)免疫抑制细胞(调节性T细胞，髓源抑制性细胞，肿瘤相关巨噬细胞)。大量的VEGF被证明可以延缓树突细胞的迁移和成熟，以及适应性免疫反应[3]。此外，肿瘤细胞本身也可能下调抗原呈递或共刺激分子，或上调额外的免疫检查点分子，以关闭活化的T细胞。

一项正在进行的MPDL3280A生物标志物活检研究表明，接受治疗的患者在基线时具有肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤 PD-L1的表达[4]。相比之下，在PD -Ll1阴性的患者中，在治疗无效的情况下，肿瘤边缘基线只有很少的CD8+ T细胞。在治疗后，T细胞的浸润最小，基因表达研究显示缺乏毒性T细胞标记表达。

有什么办法

为了克服耐药性，可以联合使用免疫调节剂，比如IFN-alfa、IL-2、抗血管生成药物和酪氨酸激酶抑制剂。其中，受到广泛关注的是集落刺激因子‑1受体(CSF‑1R)抑制剂

 

还有一种方法是加入免疫“加速器”，如OX40 (CD134)、GITR、4-1BB (CD137)和CD40等，可以作为单一药物或者与免疫检查点抑制剂相结合。目前，这些还在临床研究中。

参考

[1] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:2443-54.

[2 ]  Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012;366:2455-65.

[3] Johnson BF, Clay TM, Hobeika AC, et al. Vascular endothelial growth factor and immunosuppression in cancer: current knowledge and potential for new therapy. Expert Opin Biol Ther. 2007;7:449-60.

[4] Powderly JD, Koeppen H, Hodi FS, et al. Biomarkers and associations with the clinical activity of PD-L1 blockade in a MPDL3280A study. J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstr 3001.

 

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