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随着奥希替尼的广泛应用，获得性耐药成为新的临床问题。目前已经发现多个耐药机制，包括EGFR C797S突变，MET扩增和小细胞转化等。不同耐药机制的患者，接受奥希替尼治疗的疗效是否存在差异呢？近日，JAMA Oncology杂志发表了来自美国哈佛大学Dana Faber癌症研究所的文章，探索了T790M突变患者接受奥希替尼治疗的耐药机制，并分析不同耐药机制患者的疗效差异。 背景 奥希替尼是第三代的EGFR TKI，目前已经在全球多个国家获批用于EGFR TKI耐药后T790M突变的晚期NSCLC治疗。患者接受奥希替尼治疗后可以取得较高的ORR和10个月左右的PFS。基于奥希替尼良好的临床疗效和较好的安全性，目前已经开展了广泛的研究，探索其用于EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗和如何预防耐药。 随着奥希替尼的广泛应用，获得性耐药成为新的临床问题。目前已经发现多个耐药机制，包括EGFR C797S突变，MET扩增和小细胞转化等。EGFR TKI耐药后的治疗策略有限，可考虑化疗，如IMPRESS研究中的培美曲塞铂类方案，取得34%的ORR和5.4个月的PFS。为进一步改善耐药后的治疗疗效，已经进行了大量的耐药后机制探索，并开展了系列靶向治疗研究。对血浆cfDNA的分析发现了两个新的耐药机制：C797S突变和T790M突变消失。本研究在一个较大的队列中探索奥希替尼耐药后的分子机制，有望为克服耐药提供新思路。 方法 研究从4个癌症中心收集接受奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者，此外，以AURA研究中的患者作为验证队列纳入本次分析。奥希替尼的疗效评估采用至治疗终止时间（TTD），定义为开始服药至任意原因导致的停药。 结果 研究首先纳入了143例从4个癌症中心收集的EGFR T790M突变（组织或血浆检测确认）接受奥希替尼单药治疗的患者。其中41例患者出现耐药并且进行了耐药后的活检，标本足够进行基因分析，研究入组流程图见下图1. 图1. 研究入组流程图 患者接受奥希替尼治疗的中位TTD为8.0个月，相比奥希替尼预期的PFS稍短。这也提示这一队列富集了一些接受奥希替尼治疗出现早期耐药的患者。41例接受耐药后标本NGS检测的患者中，13例（32%）仍可检测到T790M突变，而28例（68%）患者T790M突变消失。9例患者检测到C797S突变（总体人群的22%，T790M保留人群的69%），与T790M均为顺式突变。19例（46%）患者检测到EGFR非依赖的耐药机制，其中17例（41%）患者T790M突变消失。在28例T790M突变消失的患者中，13例（46%）患者的耐药机制既往在一代EGFR TKI耐药的患者中有广泛报道：6例SCLC转化，4例MET扩增，2例PIK3CA突变（1例同时伴SCLC转化），2例BRAF突变。其他T790M突变的患者出现了既往少见报道的新的耐药机制，包括RET，FGFR3和BRAF融合各1例。还有1例患者NGS检测发现其合并KRAS Q61K突变（AF 30%）伴EGFR exon19del（AF 31%），见下图2. 图2. 1例接受奥希替尼治疗的患者出现获得性KRAS突变 对比耐药后保留T790M突变和T790M突变消失患者的临床特征，结果显示保留T790M突变患者中女性比例更高，两组患者的其余临床特征相似。对比两组患者接受奥希替尼治疗的疗效，结果显示耐药后T790M突变消失的患者中位TTD为6.1个月，显著短于保留T790M突变的患者，mTTD为15.2个月（P=0.01），见下图3。在1例取得较长TTD达到23.4个月的患者，对耐药标本进行NGS检测发现低丰度exon19del（5%），未检测到T790M突变；然而血浆ddPCR检测同时可以发现EGFR exon19del（AF 47%）和T790M突变（AF，44%）和C797S突变（AF，28%）。 为进一步验证T790M突变消失患者会出现早期耐药，作者对AURA研究中的患者进行回顾性分析。在157例耐药后血浆标本可及的患者，110例患者血浆标本可以检测到EGFR敏感突变，提示其外周血ctDNA含量足够进行耐药分析。在这些患者中，52例（47%）T790M突变消失，58例（53%）保留T790M突变；24例（22%）检测到EGFR C797S突变的患者，均保留T790M突变。耐药后T790M突变消失的患者对比保留T790M突变不伴C797S突变和伴随C797S突变的患者，mTTD显著更短，分别为5.5 vs 12.6 vs 12.4个月，P=0.006，见下图4A。此外，T790M突变消失的患者显示出显著更短的PFS。研究者根据患者的TTD将其分为3组，结果显示在TTD<5.5个月的患者中，T790M消失患者占68%（26/38）；而在TTD>13个月的患者中，T790M保留患者占72%（26/36）。 图4. AURA研究中奥希替尼耐药患者作为验证队列 鉴于很少有患者同时获得奥希替尼耐药前后的标本，研究者通过分析血浆基因型来预估患者的耐药模式。AURA研究中共50例患者同时有奥希替尼治疗前后的血浆标本。研究者计算了T790M突变的相对AF，结果显示奥希替尼耐药前后的T790M突变的相对AF显著相关（相关系数0.70；P<0.001）。当采用分组分析，耐药后T790M突变消失的患者，奥希替尼治疗前T790M突变的相对AF稍低，分别为29% vs 38%，P=0.06，见图5A。研究者同时分析了系列血浆基因型以评估血浆中的早期反应是否可以预测最终的耐药模式。研究队列中共19例患者血浆标本表现为早期反应，且奥希替尼治疗前和耐药的标本均可以检测到肿瘤DNA。耐药后血浆标本ctDNA浓度下降的患者，8例保留T790M突变，11例T790M突变消失，这两类患者中均观察到奥希替尼治疗后血浆T790M突变浓度的下降，见图5B。进一步比较奥希替尼治疗后血浆EGFR敏感突变和T790M突变模式的变化（ΔDriver– ΔT790M），结果发现T790M突变消失患者和T790M突变保留患者耐药后的差异具有显著统计学意义（16% vs 0%，P=0.003），见图5C。 结论和讨论 本研究提示EGFR T790M突变是一个重要的标志物，不仅可以预测患者接受奥希替尼治疗的敏感性，还能明确奥希替尼的耐药机制。对于奥希替尼耐药的患者，检测T790M突变，可以指导后续治疗。这一研究结果同时也提示我们，奥希替尼耐药后的患者，其耐药机制有很大差异，不同耐药机制的患者接受靶向治疗的疗效也存在差异。鉴于奥希替尼已经进军晚期NSCLC一线治疗，对其耐药机制的探索，为克服耐药提供思路，同时也可以考虑靶向联合治疗，以预防和延缓耐药。 Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969 Published online August 2, 2018. |
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