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整理：张斌，刘丽丽，吴颖，陈俐娜，刘孜卓，刁孟元，蒋守银，急诊医学资讯火凤凰翻译组 2018年疼痛Pain、躁动/镇静Agitation/Sedation、谵妄Delirium、制动Immobility及睡眠紊乱Sleep Disruption指南发布，简称PADIS。该指南在Critical Care Medicine杂志第九期中亮相。 新版本指南对2013年PAD指南进行了更新，添加两个紧密联系的临床护理主题，即制动和睡眠。该指南将患者纳入协作者和共同作者。
指南小组得出了37条推荐意见（源自可诉患者的干预比较结果），2条良好实践的陈述，以及32条陈述。37条推荐中只有两个是强推荐，大多数是条件性推荐。与强烈推荐（对临床医生最为理想）相比，条件性建议适用于大多数但并非所有危重病人。条件性推荐是在证据确凿、质量低、缺乏和/或仅适用于一个患者亚组时制定的，有潜在的获益时需要权衡相当的风险。
本指南中的五个部分相互关联，以下分别简要叙述。 疼痛 疼痛管理复杂，起源众多。持续的疼痛评估和管理方法是相同的，特别是鉴于危重病人固有的独特特征。在该患者中，疼痛的参考衡量标准是患者主诉，无发清楚交流不能否定患者的疼痛体验，以及或疼痛管理的需求。严重疼痛会对危重患者造成负面影响。 评估和标准化疼痛管理方案的实施改善了ICU结果和临床实践。准确滴定镇痛剂量，对于平衡阿片类药物暴露的获益和风险十分重要。 基于方案的疼痛评估和管理 问题：与常规护理相比，我们是否应该在成人ICU患者的护理中使用基于方案的疼痛评估和管理？ 良好实践：应该通过常规疼痛评估来指导成人ICU患者的疼痛管理，并且在考虑使用镇静剂之前应该治疗疼痛。 推荐：我们建议以评估为驱动，基于方案的，逐步治疗危重症患者的疼痛和镇静治疗（条件性推荐，中等质量的证据）。 评论：对于该建议，应在达到镇静目标前使用镇痛药物，通常为阿片类药物。
该建议的实施推断，医疗机构应有一个评估方法和流程，要求使用经过验证的工具定期进行疼痛和镇静评估，提供明确的药物选择和剂量指导，应将疼痛治疗管理优于镇静治疗。 我们的荟聚分析表明，与常规治疗相比，基于镇痛治疗的疼痛和镇静评估和管理方案降低了镇静需求、机械通气时间、ICU住院时间（LOS）和疼痛强度。小组成员发布了有条件的建议，因为在所有关键成果中没有观察到基于方案的方法的好处。
阿片类药物治疗的药理学佐剂。在大多数ICU中，阿片类药物仍然是疼痛管理的主要药物。但它们的副作用也会困扰临床医师。诸如镇静、谵妄、呼吸抑制、肠梗阻及免疫抑制等重要的安全问题，都会增加ICU患者LOS并影响其预后。
指南小组通常支持使用多模式药物疗法作为镇痛的组成部分。以减少阿片类药物和镇静剂的使用，并优化镇痛和康复治疗。如下所述。
对乙酰氨基酚 问题：对乙酰氨基酚是否应该用作阿片类药物的辅助药物（单独使用阿片类药物）治疗重症患者的疼痛？ 推荐：在疼痛管理中，我们建议使用对乙酰氨基酚作为阿片类药物的辅助剂，以降低危重症患者的疼痛强度和阿片类药物剂量，（条件性推荐，证据质量非常低）。
评论：与围手术期安慰剂相比，每6小时使用静脉注射对乙酰氨基酚1g与术后24小时疼痛强度减弱和阿片类药物使用减少有关。静注对乙酰氨基酚相关性低血压的风险可能会限制在部分患者中的使用。考虑到这些因素，专家组建议使用对乙酰氨基酚（静脉注射、口服或直肠）治疗重症患者的疼痛，特别是阿片类药物相关安全性问题风险较高的患者，以减轻疼痛强度和阿片类药物使用剂量。
奈福泮（Nefopam） 问题：奈福泮是否可以作为阿片类药物的辅助剂或替代品（仅针对阿片类药物）用于危重病人的疼痛治疗？ 推荐：我们建议使用奈福泮（如果可行的话）作为阿片类药物的辅助或替代品，以减少阿片类药物的使用及其在治疗危重病患者时的安全问题（条件性推荐，证据质量非常低）。
评论：奈福泮是一种非阿片类镇痛药， 20mg剂量产生与6mg吗啡静脉注射相当的镇痛效果。与阿片类药物和其他非阿片类镇痛药（例如环氧合酶1选择性非甾体类抗炎药）相比，奈福泮具有潜在的安全性优势，因为它对凝血、胃粘膜完整性、肾功能、呼吸抑制和肠运动无任何影响。但奈福泮的使用可能与心动过速、青光眼、癫痫发作及谵妄有关。
虽然在美国或加拿大没有使用，但奈福泮由于成本低廉而在近30个国家使用。在心脏手术中，患者自控镇痛时，奈福泮的镇痛作用类似于静脉注射芬太尼，且恶心程度较低。 氯胺酮
问题：氯胺酮是否可以作为阿片类药物（单独使用阿片类药物）用于危重患者疼痛治疗的辅助药物？
推荐：我们建议使用低剂量氯胺酮（1～2μg/kg/h）作为减少ICU术后成人阿片类药物使用的措施（条件性推荐，极低质量证据）。
评论：静脉注射氯胺酮，虽然显示减少了腹部手术患者入住ICU时对阿片类药物的需求，但没有显示改善患者主观疼痛的强度。减少阿片类药物的使用，只是更好的体现了以病人为中心的结果。氯胺酮和对照组之间的副反应（即恶心、谵妄、幻觉、通气不足、瘙痒和镇静）的发生率相似。虽然来自非ICU患者的随机对照试验（RCTS）的间接证据支持氯胺酮作为阿片类药物的镇痛辅助用药的作用，但证据表明其在ICU的作用仍然是有限的。
神经性疼痛的药物
问题：神经性疼痛的药物（例如，加巴喷丁、卡马西平及普瑞巴林）是否可作为阿片类药物（单独使用阿片类药物）的辅助用药，用于危重症患者的疼痛治疗？
推荐：我们推荐使用神经性止痛药（例如：加巴喷丁、卡马西平及普瑞巴林），与阿片类药物一起，用于神经性疼痛管理中的危重患者（强烈推荐，中等质量的证据）.
我们建议使用神经性止痛药（例如，加巴喷丁、卡马西平及普瑞巴林）与阿片类药物一起用于ICU成人心血管手术后的疼痛管理（条件性推荐，低质量的证据）.
评论：神经性疼痛药物作为阿片类药物的佐剂已在患有格林巴利综合征的危重患者或最近接受心脏手术的成年患者中得到了研究。在这两个群体中，它们的使用显著降低了阿片类药物在其24小时内的用量。在心脏手术患者中，神经性止痛药物的使用不影响拔管时间或ICU LOS。指南小组成员评估神经性止痛药物的成本微乎其微，并且可以广泛使用，尽管这些药物可能的镇静和认知作用可能排除它们在某些患者中的使用。因为这些药物需要患者具有吞咽及肠道进入的能力。 躁动/镇静 对于危重患者，常常给予镇静剂以缓解躁动和预防躁动相关的伤害。 这些药物可能会导致患者并发症的增加。除了临床医生确定镇静剂使用之外，患者当前和随后的镇静状态应该使用有效和可靠的尺度持续评估。2013年指南建议钱镇静或使用每日唤醒试验，并尽量减少苯二氮卓类药物的使用，以改善短期结局（例如机械通气持续时间和ICU LOS）。此外，镇静药的输注模式和特定的镇静药物对ICU患者预后的结果存在重要影响，包括90天的病死率、躯体机能、神经认知及心理状态。
浅镇静
问题：浅镇静（相比于深镇静），不论镇静剂使用情况如何，是否显著影响危重症成人机械通气的预后？
推荐：我们建议机械通气的危重成人患者使用浅镇静（相比于深镇静）（条件性推荐，低质量的证据）.
评论：虽然先前的指南将浅镇静定义为RASS评分大于或等于-2，以及睁眼至少维持10秒，但这种镇静程度在ICU可能比机械通气患者管理所需的深度更深。浅镇静的定义没有被普遍接受。本指南小组将RASS评分为-2至+1（或等效其他评估工具）定义为浅镇静。结果显示，浅镇静与拔管时间缩短及气切减少有关。但浅镇静与90天病死率、谵妄发生率、创伤后应激障碍发生率或自我拔管无关。没有RCT评估浅镇静与深镇静对认知功能或生理功能的影响。
镇静选择 镇静指征、目标、临床药理学和购置成本是选择镇静药的重要决定因素。2013年指南（条件性）建议在危重机械通气成人中，非苯二氮卓类镇静剂（丙泊酚或右美托咪定）优于苯二氮卓类镇静剂（咪达唑仑或劳拉西泮），因为可以改善的短期结局，如ICULOS，机械通气持续时间和谵妄。在2018年指南中，我们认为短期和长期结局在我们的评价中都是至关重要的。
问题：丙泊酚与苯二氮卓类药物相比，是否应用于危重、机械通气的成人镇静？与苯二氮卓类药物相比，右美托咪定是否可用于危重机械通气成人镇静？与丙泊酚比较，右美托咪定是否可用于危重机械通气患者镇静？
推荐：我们建议在危重机械通气的成人镇静中，首先考虑使用丙泊酚或右美托咪定，而不是苯二氮卓类药物（条件性推荐、低质量证据）。
评论：我们分别单独评估了丙泊酚对比苯二氮卓类、右美托咪定对比苯二氮卓类以及丙泊酚对比右美托咪定在关键结局指标中的差异。在大多数研究中，苯二氮卓类药物用于连续输注而不是间断性给药。我们对使用咪达唑仑和劳拉西泮的研究进行了结合。浅镇静的时间缩短至少4小时和拔管时间至少提前8-12小时（一次护理换班）被认为是有临床意义的。
在七项RCT研究中，与苯二氮卓类药物相比，丙泊酚的使用与更短的浅镇静时间有关，在九项RCT研究中显示了更短的拔管时间。仅1项RCT评估了谵妄并没有发现差异。没有数据评估其他关键的结局指标。尽管丙泊酚与自身拔管的风险增加，但由于可信区间较宽，因而尚不能得出是否有害（如需要重插管）的结论。 与苯二氮卓类（一项研究使用间歇性推注）相比，5项RCT中右美托咪定组机械通气持续时间较短，在3项RCT中右美托咪定组ICU住院时间较短。谵妄发生率在四项随机对照试验中进行了评估。咪达唑仑与右美托咪定比较试验（MIDEX）的数据无法合并，因为谵妄仅在镇静停止后48小时评估了一次。在其余的三项合并RCT中，右美托咪定与谵妄发生显著减少有关，这些RCT评估了整个ICU住院期间的谵妄情况。右美托咪定与咪达唑仑相比的安全性和有效性研究以及最大化目标镇静的有效性和减少神经功能障碍研究（MENDS）均表明右美托咪定组的心动过缓发生率更高; 两项研究都没有发现心动过缓需要干预。 我们评估了比较右美托咪定和丙泊酚的三项RCT，三者中没有一个表现出拔管时间的任何差异。没有数据评估其他关键的结局指标。一项RCT比较丙泊酚与右美托咪定（PRODEX），研究显示在镇静停止后48小时的单一时间点，右美托咪定组谵妄发生率降低。与丙泊酚相比，如果使用右美托咪定镇静，患者可以更有效地沟通。在使用丙泊酚与右美托咪定镇静的患者之间，心动过缓或低血压没有差异。 在围绕镇静剂选择的经济考虑方面目前没有相关的研究评估，因为丙泊酚和右美托咪定的获得成本现在都低于最初的研究。将丙泊酚和右美托咪定纳入实践中被考虑可能接受和可行，而当需要深度镇静（有或没有神经肌肉阻滞）时，右美托咪定可能不是优选的单一镇静剂。指南专家成员判定丙泊酚（相比于右美托咪定）的理想和不良后果是平衡的，因此，他们发布了一项有条件的建议，即对于危重病人的镇静这两种药物都可以选用。 谵妄 谵妄在成年危重患者中非常常见。谵妄是一种临床诊断，大多数研究使用筛查工具诊断，如ICU患者意识模糊评估方法 (CAM-ICU)或重症谵妄筛查表。谵妄因可影响病人和家属而令人不安，并与认识功能恶化、住ICU和住院时间延长以及住院费用增加相关。
多元非药物预防和治疗 问题：是否应该使用多元的非药物策略(和不使用这种策略相比)来减少危重患者谵妄? 推荐：我们推荐使用多元非药物干预措施，该干预主要关注(但不限于)降低成人危重患者谵妄可改变的危险因素，改善认知，优化睡眠、活动、听觉及视觉(条件性推荐，低证据质量)。 评论：这些多元干预措施包括(但不限于)减少或缩短谵妄(例如重新定向，认知刺激，使用闹钟)，改善睡眠(例如减少光线和噪音)，改善觉醒(例如在睡眠中使用闹钟)、减少卧床(例如早期康复/活动)、减少听觉和/或视觉损害(例如允许使用助听器或眼镜等设备)。
多元干预研究(其中许多不是随机的)评估了一系列干预措施。总的来说，这些策略的使用大大减少了谵妄。此外，还减少了ICU谵妄持续时间、住ICU时间和院内病死率。其他多种干预方法，觉醒和呼吸协调，谵妄监测/管理，早期运动/活动(ABCDE)集束，在前后研究中发现可显著减少谵妄。在一项更大、多中心、前后对照、队列研究种评估了修正和延伸的ABCDEF集束(A评估和治疗疼痛，F 家庭参与)，在这个研究种仍使用CAM-ICU评估谵妄，校正后的分析表明新的集束可显著降低病死率和增加ICU中无昏迷或无谵妄的天数。不良反应在非药物干预研究中未见报道。
谵妄治疗 问题：是否应该对所有成人危重谵妄患者使用药物(以前未使用过这种药物)治疗谵妄?
抗精神病药物/他汀类药物 推荐：我们不推荐常规使用氟哌啶醇（一种非典型的抗精神病药），或3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（例如他汀）治疗谵妄(条件推荐，低证据质量)。 评论：6项RCT评估了这个问题，其中包括氟哌啶醇(n = 2)，非典型抗精神病药物[喹硫平[(n = 1)，齐拉西酮(n = 1)，奥氮平[n = 1])，他汀类药物(瑞舒伐他汀) (n = 1)。这一证据表明，使用典型的抗精神病药物、氟哌啶醇、非典型的抗精神病药物或他汀类药物并不会缩短谵妄、机械通气时间、住ICU天数或降低病死率。
虽然这个推荐意见不鼓励“常规”使用抗精神病药物治疗谵妄，但对于那些经历谵妄后的强烈痛苦感的患者，如幻觉和/或妄想相关恐惧或精神错乱和激动，可能在身体上对自己和他人造成伤害，短期使用氟哌啶醇或非典型抗精神病患者可能是合理的，尽管缺乏证据。然而，所有的抗精神病药物应在病人痛苦症状缓解后立即停止使用。 右旋美托咪啶 推荐：我们推荐使用右美托咪定治疗成人机械通气患者谵妄，因为躁动妨碍了脱机/拔管(条件推荐，低质量证据)。 一项单中心随机试验评估了右美托咪定在躁动妨碍撤机的作用，研究筛选了15家ICU中21,500名气管插管患者，最终纳入71名患者，但由于分配的资金耗尽(资金从右美托咪定的制造商获得)，因此提前终止了研究。虽然随机分组后7天内使用右美托咪定患者(与安慰剂相比)机械通气小时时间增加不多，但具有统计学意义，它的使用并不影响住ICU或住院时间及出院时患者去向。 制动（康复与活动） 危重患者存活后经常存在许多长期后遗症，包括ICU获得性肌无力(ICUAW)。ICUAW在危重患者中的发生率为25-50%，并与患者的长期生存、生理功能和生活质量下降相关。ICUAW的一个重要危险因素是卧床休息。在ICU中进行康复和活动的安全性、可行性及益处已经经过评估，这是减轻ICUAW和改善生理功能下降的潜在手段。正如2013年指南所强调的，康复/活动作为一种谵妄管理策略可能是有益的。此外，镇痛和镇静实践以及疼痛和镇静状态与患者是否参与ICU的康复/活动之间存在重要联系。
问题：对于成人危重症患者，康复或活动(在床上或离床进行)与常规治疗相比，对改善患者、家庭或卫生系统预后是否有益，是一种不同的康复/活动干预措施、安慰剂还是虚假的干预?
建议：我们推荐对成人危重患者实施康复和活动(条件性推荐，低质量证据)。
评论：康复是一套旨在优化个体功能和减少残疾的干预措施。活动是康复中的一种干预方式，可以促进患者活动，消耗能量，以改善患者的预后。本推荐意见支持实施康复/活动干预比常规治疗或类似干预更好，包括缩短持续时间，减少频率及延后开始。这一建议的实施将受到与可行性有关的问题的影响，特别与在ICU适合实施康复/活动干预的人员和资源的可变性有关。 我们确定了16项符合我们纳入标准的RCT研究，并报告了5个重要的预后指标。康复/活动显著改善出ICU时肌肉力量，显著减少了机械通气时间。在4个RCT中观察到在出院后2月内使用简易36仪器测量的与健康有关的生活质量有适度但不显著的改善。
康复/活动对院内病死率或短期生理功能测定没有影响。根据5个试验和8个观察研究，患者的不良事件发生率非常低。由于数据较少，无法评估另外三种预后(认知功能、心理健康和重返工作的时间以及相关的经济结果)。
康复/活动的评估是可行的，对关键利益相关者是可接受的，并且根据初步数据分析可能具有成本效益。此外，间接证据以及与专家组成员(包括ICU患者代表)讨论表明，患者重视康复/活动的益处。考虑到康复/活动干预的益处很小(在床上或离床进行)，以及证据的总体质量较低，专家组成员一致认为，对患者来说，理想的结果可能大于不希望的结果。 睡眠中断 对于许多危重病人来说，睡眠不足是一种常见的主诉，也是痛苦的来源。ICU的睡眠中断可能很严重，其特征是睡眠碎片化、昼夜节律异常、浅睡眠(N1期)增加、慢波(N3期)和快速眼动(REM)睡眠减少。药物、危重症、谵妄、脑灌注和睡眠的相互作用是复杂的，但它是重要的，也是越来越多的研究重点。除情绪困扰外，睡眠不足还可能导致ICU谵妄、机械通气时间延长、免疫功能紊乱和神经认知功能障碍。
药物干预 问题：应该服用促进睡眠的药物来改善危重患者的睡眠吗?(如褪黑素、右美托咪定或丙泊酚，与不使用药物相比)
褪黑激素
推荐：我们不推荐使用褪黑素来改善危重患者的睡眠(不推荐，极低证据质量)。
评论：我们对评估夜间服用褪黑素的3个小型安慰剂对照随机试验(n = 60)进行了评价。其中两项研究报告了睡眠质量的微小改善，但专家组认为，这些数据不足以支持做出推荐意见。美国的褪黑素生产不受食品和药品管理局的监管，由于担心产品的质量和一致性，许多医院无法将其添加到处方中。然而，褪黑素的副作用相对较少(如轻度镇静和头痛)，而且价格便宜。 右旋美托咪啶 推荐：我们不推荐在夜间使用右美托咪定来改善睡眠(不推荐，低证据质量)。 评论：两项随机试验(n= 74)比较了右美托咪定与安慰剂在机械通气危重患者中的作用，非机械通气危重患者不需要持续镇静。在两项研究中，右美托咪定(相对于安慰剂)都增加了第二时相睡眠和减少第一时相睡眠。然而，两项研究都没有显示出减少碎片睡眠或增加深度或快速眼动睡眠。第三项观察性试验(未纳入我们的分析)证实了这些关于睡眠结构的发现，并注意到在ICU机械通气患者中使用右美托咪定保留了昼夜循环。如果夜间需要对一个血流动力学稳定的成人危重患者输注镇静剂，右美托咪定可能是一个合适的选择，因为它有改善睡眠结构的潜力。
丙泊酚 推荐：我们不推荐使用丙泊酚来改善危重患者的睡眠(条件性推荐，低证据质量)。 评论：两项RCT比较了丙泊酚和苯二氮平类药物，一项RCT比较了丙泊酚和安慰剂。与安慰剂相比，丙泊酚没有明显改善睡眠。此外，丙泊酚与抑制快速眼动、血流动力学副作用及呼吸抑制有关，有时需要机械通气。虽然我们不推荐仅为了改善危重患者的睡眠而使用丙泊酚，但本推荐意见也并不推荐在需要操作或持续镇静的患者中使用。
睡眠改进方案
问题：是否应该使用促进睡眠的方案来改善危重患者的睡眠? 推荐：我们推荐使用多元方案促进危重患者的睡眠(条件性推荐，极低证据质量)。
评论：适合纳入的促进睡眠的方案各不相同，所有纳入的方案均包括为患者提供耳塞和眼罩，两项方案包括使用舒缓音乐。在两种更复杂的干预组合中，有一种明确规定了药物指南，禁止使用已知可改变睡眠和/或加重谵妄的镇静药物，并在5个月内分阶段进行。在所有的研究中，方案都适用于所有ICU患者，并没有针对已知睡眠质量较差的一部分患者。 开胸手术病人的一项小型RCT研究显示耳塞、眼罩和舒缓音乐改善了睡眠质量。在三项前后观察性研究中，一项发现混合ICU人群的睡眠有改善，而另外两项则没有。对这三项研究的综合分析表明，采用促进睡眠的方案可以全面降低谵妄的发生率。上述研究无法区分哪种干预措施或哪种组合干预措施对改善睡眠和减少谵妄有效。 总结 在重症医学协会的赞助下，这份执行摘要旨在提供最有临床意义和最新颖的内容，当临床医生、利益相关者和决策者在改善成人重症患者治疗时，应该考虑使用PADIS指南。本推荐意见在严谨的数据评估、辩论和讨论的推动下，阐述了基本原理，重新回到床边-什么对患者是最好的-由专家小组和患者共同参与制定指南。我们相信，2018年PADIS指南将促进在疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动和睡眠中断等方面提供出色的治疗，并促进在这些重要的关键治疗领域完成以患者为中心的务实研究。 最后，总表分享给大家
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