脓毒症的早期识别和早期干预

尽管现代抗感染和复苏技术已经有很大进步,脓毒症仍是危重病人致死或致残的重要原因之一,病死率仍旧很高,达50%以上。 加强对脓毒症的早期识别和早期干预,可明显改善临床结局。 由于脓毒症临床表现各异,临床及研究亟需统一诊断和定义。

1  脓毒症的新概念

脓毒症的定义从 1991 年的由感染导致的全身炎症 反 应 综 合 征 (SIRS) 发 展 到 2016 年 的 sepsis3.0。 Sepsis3.0定义脓毒症为感染引起的机体反应失调而造成的威胁生命的器官功能障碍。 该定义强调了感染导致的宿主产生内稳态失衡、存在潜在致命性风险、需要紧急识别和干预。 

Sepsis3.0对脓毒症休克的本定义为存在循环和细胞代谢紊乱,且严重到足以增加病死率的一种脓毒症。 在排除低血容量的情况下,需应用升压药以保持平均动脉≥65mmHg(1mmHg=0.133kPa),以及在没有低血容量情况下血乳酸>2mmol/L。

新的脓毒症定义强调应用SOFA 评分对器官功能评 估 和 危 险 分 层, 同 时 推 出 快 速 SOFA 评 分(qSOFA)。 

qSOFA 包含3个指标,意识改变、呼吸>22次/min和收缩压<100 mmhg,每项指标赋值1分。="" qsofa≥="" 2="" 分="" 患="" 者="" 脓="" 毒="" 症="" 的="" 危="" 险="" 性="" 明="" 显="" 增加。="" qsofa="">

Sepsis3.0并 不 完 美, 比 如 定 义 为 器 官 功 能 障碍,有些器官可能有多种功能,到什么程度就算器官功能障碍,机体反应失调控又如何把握和评判。 器官功能障碍的原因除脓毒症外还有其他原因,如何证实器官功能障碍是由脓毒症所引起。 因此,对脓毒症定义可能还需要4.0以上的版本。

2  脓毒症的病因学

脓毒症患者可以来自社区、院内或健康服务中心,到医院就诊的脓毒症患者大约 80%来自社区。感染的部位64%来自肺部,其次是腹部(20%)、血流(15%)和泌尿系(14%) 。 何种类型细菌感染报道的结果也不一致。 SOAP研究报道,脓毒症患者革兰阳性(G+ )细菌和革兰阴性(G- ) 细菌感染比例差不多。 也有报道在最常见感染的器官中 G+ 菌比 G-菌的比例高,最常见的细菌为金黄色葡萄球菌、铜绿
假单孢菌和大肠埃希菌。 2012 年有报道称在美国G- 细菌感染比 G+ 菌更常见。 国内的流行病学提示半数以上为 G- 菌感染。

3  脓毒症的流行病学

各个国家报道的脓毒症的发病率都不一致,主要原因是脓毒症的定义不统一。 脓毒症的发病率数据多数来自高收入国家,大约每年有280万患者死于脓毒症。 2001年,Angus等报道美国七大州脓毒症人群的发病率为300/10万。 在美国,严重脓毒症患者占所有住院患者的2%,其中50% 的患者来自ICU,且脓毒症患者占 据 了ICU 大 约 10%的 床位。 澳大利亚、新西兰、法国报道的ICU 内脓毒症发病率11.8%~14.6%,Vincent等报 道ICU内严重脓毒症发病率约为30%。

我国的数据较少。 2007年报道的国内三级甲等医 院 的 外 科 ICU 的 严 重 脓 毒 症 发 病 率 约 为8.68%;2014年的数据提示,严重脓毒症和脓毒症休克发病率为37.3%。

4  病理生理机制

过去认为脓毒症是对感染的全身的过度炎症反应,随后出现以免疫无应答、淋巴细胞减少和继发感染为特点的免疫抑制。 目前认为,免疫抑制和过度炎症反应同时发生,两种反应的强度由宿主和病原菌决定,如宿主的遗传基因和基础疾病情况,病原菌的类型、毒力和负荷等。

细胞损伤和脓毒症导致的器官功能障碍的确切机制还没有完全研究清楚,也是今后研究的热点之一。 脓毒症后血管的舒张和微循环障碍常常会干扰全身血流向脏器供血。

基于正交极化光谱成像和侧流暗场成像的显微成像技术使研究脓毒症的微循环成为可能,该项技术可提供实时的微循环图像,从而为研究脓毒症时的微循环变化提供可视化技术分析。

全身或 局 部 的 氧 供 与 氧 需 的 失 衡 导 致 组 织 缺血。 即使氧供充足,线粒体功能障碍也会导致组织对氧的摄取障碍。 组织缺氧、线粒体功能障碍和细胞凋亡都是脓毒症导致多脏器功能损伤的重要机制。

目前对脓毒症时细胞自噬研究逐渐成为热点之一。 有的学者认为,脓毒症早期自噬即被激活,并在脓毒症病理过程中发生障碍,尤其表现为自噬溶酶体形成受阻,因此自噬的清除保护作用不能被有效发挥;另有学者认为,自噬在脓毒症病理过程中受到抑制,提高自噬可显著改善脓毒症相关损伤 。 自噬与脓毒症的具体机制目前尚不清楚。

另外,脓毒症时的炎症因子激活机体的凝血功能、抑制机体的抗凝机制和抑制纤溶活性,促进血栓形成。 脓毒症对凝血功能的影响也是目前研究热点。

5 生物标记物

5.1 Presepsin 

可溶性白细胞分化 抗 原 14 亚 型(sCD14-ST) 即 Presepsin,Presepsin 诊断脓 毒 症 的敏感度为77%,特异度为73%,具有中等水平的诊断效果[诊断优势比(OR )=14.25,受试者工作特征曲线下面积(AUC) =0.89,95%可信区间(95%CI) =0.86~0.92] 。 Presepsincutoff值为399ng/L时敏感度和特异度分别为80.3%和78.5%,Presepsin、降钙素原(procalcitonin, PCT)、C 反应蛋白(CRP)、白细 胞 介 素 (IL)-6 诊 断 脓 毒 症 的 AUC 分 别 为0.845、0.652、0.815、0.672,可 见 Presepsin 的 诊 断效果比 PCT 更佳。

5.2 CD64 

CD64有助于区分感染性炎症和活动性自身免疫性疾病,监测抗菌药物疗效并预测术后感染。 对于细菌感染较为特异,对脓毒症有诊断效用。 Icardi等的 Meta分析显示,CD64作为脓毒症诊断标志物的总体敏感度是0.79,而特异度则是0.91。 CD64并不是常规应用标志物CRP的替代者,而 CD64可能反映出脓毒症病理生理的不同方面,常规 CRP 加上 CD64表达监测能够提高 CRP 识别脓毒症的准确性。

5.3 乳酸 

多个研究表明,乳酸浓度降低可作为液体复苏成功的标志。 也有专家对此质疑,高乳酸血症对组织低灌注并不特异。 乳酸也可作为脓毒症预后评价的指标,乳酸浓度降低,患者预后较好 ,临床动态观察乳酸变化或者乳酸清除率更有意义。

6  危险因素

高龄或婴幼儿、免疫抑制性疾病、癌症,应用免疫抑制剂、糖尿病、酗酒、留置导管或其他破坏皮肤完整性而导致感染都是脓毒症的危险因素。 有证据表明,没有足够体育锻炼的患者如患有脓毒症后死亡风险增加。 遗传基因也是脓毒症的危险因素。 遗传基因可能影响获得感染的风险和由感染进展为脓毒症的危险。 有研究提示单核苷酸类似物会影响机体获得感染及脓毒症的可能性。 多数研究涉及肿瘤坏死因子α和 Toll样受体。 由于基因的复杂性,多数针对基因的研究并不能被成功复制,针对个体基因的研究也未能获得成功。 因此,针对基因的研究将来或许成为可能。

7  治疗

7.1 初始液体复苏 

对于血流动力学不稳定或者乳酸≥4mmol/L的患者,拯救脓毒症运动(SSC) 建
议在第1小时内快速输注30ml/kg的晶体液 ,把原来强调的3小时和6小时的Bundles整合为一个“1小时bundle”,并主张立即开始复苏治疗。 近年来,人们认识到液体过负荷有害性 ,我们在补液时要避免液体过负荷发生,特别对于老年人,液体的耐受性更差。 复苏时选择晶体液还是胶体液,研究结果是阴性的。 由于胶体液价格高,且肾损伤风险大 ,故初始液体复苏首选晶体液。 如果要输注胶体的话,可以考虑白蛋白,而不是人工胶体。 而晶体液中,由于含氯较少的有更少的肾功能损伤风险和需要肾替代技术(RRT) 的风险 ,故提倡应用含氯较少的晶体液。

7.2 感染控制 

感染源控制就是清除感染的组织、引流脓肿和去除感染的植入物,可以经皮或手术治疗。 不恰当的感染源控制使 28 天病死率从26.7%增加到42.9%。

抗生素应用的时间和脓毒症的结局明显相关。对于存在低血压的脓毒症患者,每延迟1小时应用抗生素,死亡风险增加7%。 此外,正确应用抗生素非常重要。 事实上,抗生素不是没有不良反应,不加区别的应用抗生素也会带来耐药性。 通常采用降阶梯治疗策略,由于不正确的初始治疗增加死亡风险 ,故首先经验性选用广谱抗生素,覆盖可能的病原菌。 然后根据培养的结果,更换更有针对性的抗生素。

7.3 进一步稳定血流动力学和液体反应性评估

对于进行了初始液体复苏的患者,若仍存在低血压等血流动力学不稳定的情况,需要进行液体反应性评估。 评估的方法包括心功能曲线、中心静脉压、下腔静脉变异度、脉搏变异度、心输出量变异度等,这些方法都有局限性,可以结合床旁被动抬腿试验进行评估。 目前床旁超声的发展,为液体反应性的评估提供了更 好 的 可 视 化 方 案。 如 果 这 些 均 不 能 实现,还可以采用补液试验。 在初始复苏阶段,正平衡很常见,要警惕液体过负荷。 一旦到了稳定期,要及时识别,并控制液体入量,采用负平衡策略,可应用利尿剂。

7.4 血管活性药物 

对于脓毒症休克患者,应用血管活性药物的目的是维持灌注压。 平均动脉压的目
标 为 65 mmHg 以 上。 也 有 研 究 认 为,80~85mmHg的平均动脉压和65~70mmHg平均动脉压在生存率上无差别。 进一步分析发现,对于既往有慢性高血压病的患者,维持较高的血压发生急性肾损伤的可能性降低。 去甲肾上腺素仍就被推荐为一线用药。 如果患者既往存在高血压,血压的目标应当提高。 血管加压素能减少儿茶酚胺类药物的应用,但不影响病死率。

两 个 新 型 的 血 管 活 性 药 物, 分 别 是selepressin和angiotensin Ⅱ,都在临床试验阶段。 它们可 以 升 血 压,并 减 少 去 甲 肾 上 腺 的 用 量。它们对患者预后影响,目前正在二期临床试验阶段,期待临床试验结果,也许将来会成为感染性休克的首选用药。

脓毒症时会出现心肌抑制,可以是收缩功能或舒张功能 的 抑 制,一 般 发 生 在 早 期,往 往 具 有 可 逆性。 血管活性药物可应用于心输出量下降的患者。常规应用并不提倡,特别是心功能状态未知的情况下。 2016年发表的研究结果表明,脓毒症休克的患者常规应用左西孟旦并不能改善脏器功能,甚至是有害的。

7.5 营养支持 

目前尚无证据明确营养的时机和方式。 近期发表的研究结果表明肠内营养和肠外营养均不能获益。 甚至有研究表明,对于机械通气的感染性休克患者,与肠外营养比较,早期肠内营养有更高胃肠并发症的风险,提示对感染性休克患者早期进行肠内营养可能是有害的。

7.6 糖皮质激素 

新近两个大型临床试验结果发表 于 新 英 格 兰 杂 志, APROCCHSS 试 验和ADRENAL试验,旨在研究低剂量糖皮质激素对脓毒症休克患者预后影响。 两个试验共纳入 5041例患者,主要终点为90天病死率。 APROCCHSS试验证 实 小 剂 量 激 素 使 90 天 病 死 率 降 低 6%, 而ADRENAL 试 验 结 果 为 阴 性。 其 原 因 为ADRENAL试验患者接受激素治疗的时间较晚,接受激 素 的 时 间 在 已 经 发 生 休 克 1 天 以 后, 而APROCCHSS试验患者接受激素治疗的时间在24
小时内。 其他的原因包括激素的种类、剂量、给药方式的不同等。 就目前证据,对于脓毒症休克的患者,推荐早期(如休克刚发生)、每6小时持续泵入50mg氢化可的松,疗程共7天。

7.7 体 外 膜 肺 氧 合 (extracorporeal membraneoxygenation, ECMO)

ECMO 在脓毒症中的应用有争议。 肺脏是脓毒症时容易受累的器官,往往导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。 长期高浓度氧疗容易造成氧中毒,同时机械通气也不能完全改善低氧血症,因此可考虑使用 ECMO 治疗。 ECMO 的合理应用可以稳定全身氧供和血流动力学,促进患者康复。 反对 ECMO 的观点认为,ECMO 置管时病原体容易附着于循环管路,造成持续难治性的感染;脓毒症患者常合并血小板活化,全身生理性抗凝血机制破坏和纤溶系统抑制等,导致凝血功能异常,应
ECMO 易发生出血并发症;由于脓毒症休克患者往往有多脏器功能衰竭,ECMO 的应用对预后影响有限。 但是,随着 ECMO 的开展,越来越多的病例报道 ECMO 成功用于脓毒症的患者,如 V-V 模式应用于 H1N1等重症病毒感染的患者,而 V-A 模式应用于伴有脓毒症心肌抑制的患者。 未来随着ECMO 技术的成熟、推广,ECMO 必将成为脓毒症治疗的重要措施。

总之,脓毒症从概念、病理生理机制、分子标志物以及治疗等多方面都在不断深入研究中,人们对脓毒症的认识越来越深刻,期望有更多的研究成果应用于临床,提高患者生存率。