作者：宋国良 七台河七煤医院 整理：陈雪艳 深圳龙华区人民医院 审校：陈宏伟 秦皇岛市第一医院
病史摘要： 患者，男，59岁。入院前10年，无诱因周身无力、头晕、心悸、面色苍白；无恶心、呕吐、呕血及黑便；无黄疸及浮肿；无咳嗽、咳痰、咳血；低热，盗汗及体质消瘦，未重视。近1周患者因乏力、头晕、心悸明显加重收住院。 相关实验室检查： 血常规：Hb49g/L、RBC1.92×1012/L、WBC 3.08×109/L，PLT 249×109/L，MCV95.6fl，MCH24.7pg，MCHC259g/L，RET%5.27 %。 尿常规：红细胞计数128/µl，潜血2+，尿蛋白1+。 体格检查：T36.6 ℃、P84次/分、R20次/分、BP125/80mmHg，全身皮肤黏膜无黄染、无水肿、无肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结无肿大，肝脾肋下未触及。 肝、肾B超：肝轻度弥漫性改变、双肾轻度弥漫性改变。 胸部CT检查：双肺结节、双侧胸膜增厚、双侧肋骨陈旧性骨折。 生化：肝功、肾功及血脂均正常，乳酸脱氢酶1210U/L，羟丁酸脱氢1581U/L，总蛋白84.7g/L,白蛋白47.1g/L,总胆红素21.6µmol/L，直接胆红素3.3µmol/L，血清铁25.81µmol/L，余未见异常。甲状腺功能正常，癌胚抗原、糖类抗原CA125、糖类抗原CA153、糖类抗原CA199、鳞状细胞癌抗原、甲胎蛋白均正常，乙、丙肝标志物及梅毒艾滋病抗体检测均阴性，自身抗体检测均阴性。 外周血细胞形态：成熟红细胞大小不一，可见中心淡染区增大，未见幼红、幼粒细胞。 骨髓细胞形态：骨髓增生活跃，粒红比：1.1/1；红系增生活跃，以中晚幼红细胞增生为主，部分幼红细胞胞质量少，形态不规则，成熟红细胞大小不一，部分红细胞中心淡染区增大；浆细胞比例偏高，比例为2.5%；粒系、巨核系及淋系未见异常。
铁染色：外铁+，内铁阳性率3%。 精彩讨论： 宋国良-七台河七煤医院：各位同道，现分享一个病例，资料如上。看看大家有何意见？ 李婷-丽水市人民医院：缺铁是肯定的，粒红两系未见发育异常，骨髓增生和分类如何？ 宋国良-七台河七煤医院：骨髓增生活跃。粒红比1.2:1，分类红系略高，巨核细胞正常，浆细胞占3%。铁剂治疗有效！乳酸脱氢酶和α-羟丁酸脱氢酶很高！ 李婷-丽水市人民医院：网织红和胆红素呢？ 宋国良-七台河七煤医院：胆红素不高。 杨礼-汕头市中心医院：骨髓里感觉红系增生不怎么活跃，LDH高，要不就是有溶血，要不就是淋巴系有问题，但是胆红素不高，但也不能排除溶血性贫血。尿常规提示肾功也有问题？网织红很高啊！贫血的相关检查有吗？ 宋国良-七台河七煤医院：网织红手工煌焦油蓝染色5.27 %，仪器是10.6%。 薛静-齐齐哈尔建华医院：宋老师，患者查过肿瘤标志物吗？ 宋国良-七台河七煤医院：未见异常。 陈宏伟-秦皇岛市第一医院：PNH流式做了吗？免疫球蛋白结果有吗？ 宋国良-七台河七煤医院：都有。患者10年前受过工伤有肋骨骨折及肾损伤。 杨礼-汕头市中心医院：直接和间接抗人球蛋白结果有吗？ 宋国良-七台河七煤医院：直接抗人球蛋白试验：阴性；抗IgG阴性，抗C3阴性；间接抗人球蛋白试验阴性，Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验(Rous)阳性，血清叶酸39.9nmol/L（7.0-45.3nmol/L）,维生素B12990pmol/L（138-652pmol/L），铁蛋白210.6ng/ml（15-2000.0ng/ml）。 骨髓浆细胞免疫表型：表达CD56、cKappa、CD38、CD138、CD229、CD27，部分表达CD81,不表达Tim3、CD117、CD34、CD13、CD11b、HLA-DR、CD2、CD3、CD7、CD4、CD8、cLambda、CD19、CD20、Ki67，该类细胞为恶性单克隆浆细胞。 β2微球蛋白2221.17µg/L；血清免疫固定电泳：IgG、轻链Lambda可见单克隆条带；尿轻链：Lambda27.2mg/L（0-3.9mg/L）,Kappa67.4mg/L（0-7.1mg/L）均增高。血清IgG < 20g/l,igm=""><>尿轻链<1g>小时。 流式细胞学检测：红细胞CD59（-），比例88.56%（正常值＜5%）；粒细胞CD59（-）比例95.45%（正常值＜5%）；红细胞CD55（-）比例92.22%（正常值＜5%）；粒细胞CD55（-）比例94.31%（正常值＜5%）；粒细胞FLAER（-）比例94.62%（正常值＜0.05%）；单核细胞FLAER（-）比例97.21%（正常值＜0.05%）。 杨礼-汕头市中心医院：总感觉骨髓的增生程度和网织红的结果不符，有没有二次骨穿呢？ 宋国良-七台河七煤医院：第二次还可以，增生尚可。但浆细胞只有3%，换了部位也不高。 杨礼-汕头市中心医院：那第二次浆细胞多吗？活检呢？我们以前遇到过一例骨髓浆细胞很少，但临床倾向MM，活检就很多浆细胞。根据免疫固定电泳来看，就是存在单克隆的浆细胞。 杨礼-汕头市中心医院：宋老师，最后诊断什么？ 陈宏伟-秦皇岛市第一医院：PNH合并单克隆的免疫球蛋白病。 薛静-齐齐哈尔建华医院：阵发性睡眠性血红蛋白尿症？ 杨礼-汕头市中心医院：是啊！想知道临床怎们考虑呢？浆细胞比例不高，患者没有CRAB症状，贫血应该还是和PNH有关吧？ 宋国良-七台河七煤医院：最后上级医院没给明确诊断，我同意陈宏伟老师意见。 陈宏伟-秦皇岛市第一医院：临床症状不像MM。 杨礼-汕头市中心医院：那还是先治PNH，再随访浆细胞的情况。 宋国良-七台河七煤医院：患者现在按PNH治疗加铁剂，血红蛋白升高明显！ 1个月后准备再让患者做一次骨穿。 李婷-丽水市人民医院：陈老师，宋老师这个病例，你怎么想到PNH的啊？ 陈宏伟-秦皇岛市第一医院：说说我对宋老师这个病例如何考虑的。外周血红细胞有轻度缗钱状排列，骨髓增生只是活跃，不像典型的急性溶血性贫血的骨髓特征，胆红素不是很高，但LDH很高，网织红升高，考虑还是有溶血表现，可能有慢性溶血，尿潜血阳性，所以我想到了可能是PNH。但是一元论解释不通，成熟红细胞轻度缗钱状排列还无法解释，可能有浆细胞病，但浆细胞比列仅3%，没有达到MM标准，临床表现也不符合MM，所以我问有没有免疫球蛋白结果？我考虑患者可能有自身免疫疾病，但自身抗体又都是阴性，基本上排除了自身免疫病。免疫球蛋白及电泳结果证实有单克隆免疫球蛋白。综上所述，就是PNH合并单克隆免疫球蛋白病可能性大了。 陈宏伟-秦皇岛市第一医院：回头再看PNH，贫血的原因可以是溶贫，还可以有IDA，也就更符合了。所以我前面正好问“PNH流式做了吗和免疫球蛋白结果有吗”这两个最关键的问题。宋老师的这个血常规不是典型的IDA表现，MCV是高的，MCH正常。还是最初的血常规就是这样的？ 宋国良-七台河七煤医院：患者经常不规则用补血中药，成分可能有铁剂。血常规不符合缺铁性贫血，但红细胞空白区明显增大，开始骨穿，内外铁均减少，建议医生用铁剂治疗，很有效。一周后患者感冒发烧，血红蛋白明显下降，尿潜血阳性，结合生化乳酸脱氢酶，α-羟丁酸脱氢酶明显升高，网织红细胞升高，建议患者做了PNH检查。 治疗后复查血常规：WBC4.45×109/L，RBC2.16×1012/L,Hb 79g/L，症状明显好转。因患者感冒，血常规：WBC10.37 ×109/L,Hb62g/L ,RBC 1.77 ×1012/L,PLT249 ×109/L。尿常规：尿蛋白3+，潜血3+，酮体+，RBC数量正常，疑为PNH。铁蛋白210.6ng/L（15-2000.0ng/ml）。 β2微球蛋白2221.17µg/L；血清免疫固定电泳：IgG、轻链Lambda可见单克隆条带；尿轻链：Lambda27.2mg/L（0-3.9mg/L）,Kappa67.4mg/L（0-7.1mg/L）均增高。血清IgG < 20g/l,igm=""><>尿轻链<1g>小时。 最后诊断：PNH合并意义未明单克隆免疫球蛋白血症（PNH合并MGUS）。 小结： 患者由于症状不典型，PNH少见于临床，导致误诊10年。贫血、尿血、无黄疸，PNH诊断不能忘！ 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：是一种由1个具有获得性PIg-A基因突变的造血干细胞克隆性扩增所致。这些PNH干细胞在正常骨髓中就存在。在免疫介导的骨髓损伤环境下，这些PNH干细胞比正常造血干细胞在生存上占优势。进一步的基因或遗传变化增强它们的克隆性增殖。 PIg-A基因突变造成糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成异常，导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括CD16、CD55、CD59等，临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。长期发作，患者可合并缺铁性贫血。流式细胞术是诊断PNH的金标准，可以对PNH血细胞进行定量分析。基本原理是抗原抗体反应。最常用的抗体是CD55及CD59，加入流式细胞仪后可以与细胞表面CD55及CD59特异性的结合。而未被CD55、CD59结合的细胞即为PNH细胞。通过显色分析可以确定CD55、CD59阴性的细胞数量。FLAER能特异地与细胞膜上的GPI蛋白结合，在膜上形成孔洞而使细胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH细胞的专有特性，可以用此法把PNH细胞和正常细胞区分开来，从而为PNH诊断提供一种简便的方法。 意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）：浆细胞骨髓瘤（PCM）的前驱病变。指患者血清或尿中存在单克隆性Ig，无PCM、淀粉样物质沉积症、华氏巨球蛋白血症（WM）及其他淋巴组织增殖性病变的证据，或无其他明确产生单克隆性Ig的疾病。大多数患者在其生存期间不会发展为恶性浆细胞肿瘤，但少数病例最终可以演变为恶性免疫分泌异常性疾病。IgM型MGUS通常与淋巴浆细胞增殖有关，而且可发展为淋巴瘤。非IgM型MGUS具有浆细胞特征，可发展为恶性浆细胞肿瘤[1]。 意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）的诊断标准[2]： 1.骨髓中浆细胞＜10%。 2.M蛋白IgG＜35g/L；IgA＜20g/L。 3.无骨质破坏。 4.无感染或其他症状。 符合上述全部四项条件，方可诊断为MGUS。 以FLAER为基础对粒细胞和单核细胞进行多参数分析能够检测到较小的PNH克隆，这种方法可以提高检测的阳性率。从以上结果看，该患者诊断PNH无疑问，结合患者骨髓1.46%的恶性浆细胞，血清IgG < 20g/l,igm=""><>尿轻链<1g>小时，最后诊断：PNH合并意义未明单克隆免疫球蛋白血症。 现病情稳定，建议3个月后骨髓检查，观察浆细胞数量。
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