【综述】脑出血后脑血流低灌注的临床研究进展

文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(4) : 304-307

作者：邓洪 潘超 唐洲平 

脑出血是指原发性非外伤性脑实质内出血，全世界每年发病率在(10～30)/10万，占所有脑卒中的10%～15%^[1]。脑出血在亚洲及低收入国家中的发病率约为欧美发达国家的2倍，且呈逐年增高的趋势^[2]。尽管在外科手术和内科药物治疗上进行了积极的探索，目前脑出血患者的干预及治疗措施仍具有广泛争议，且对远期的神经功能恢复疗效甚微^[3]。更清晰地阐明脑出血后脑组织损伤的病理过程能帮助我们走出这一困境，多项临床研究均证实脑出血后血肿周围组织存在着不同程度的低灌注并影响患者的预后^[4,5,6,7]。同时近年来多数研究表明脑出血后强化降压管理是安全有效的，但是在强化降压的同时会不会引起脑组织低灌注而造成继发性脑损伤仍存在疑问^[8]。因此，对于脑出血后患者脑血流灌注的研究及评估显得尤为重要。鉴于此，我们对近来脑出血后脑血流灌注变化的临床研究进行总结和讨论。

一、脑出血后脑血流动力学的变化

最早用于评估脑出血患者脑血流灌注的影像学方法是单光子发射计算机断层成像(single－photon emission computed tomography，spect)。1989年，okizuka等^[9]在用spect评估20例脑出血患者的脑血流量时，首次发现了血肿周围组织存在灌注不足的现象。随后的临床研究均证实脑出血后不同时间血肿周围均存在不同程度的低灌注。fainardi等^[4]对在发病24 h以内的89例自发性幕上脑出血患者行ct灌注成像检查时发现患者血肿周围组织灌注明显降低，血肿周围组织脑血流量和脑血容量较对侧明显下降，平均通过时间(mean transit time，mtt)较对侧明显延长。国内学者zhou等^[5]在一项评估脑出血患者亚急性期及慢性期脑血流量研究时，对发病5～28 d的11例患者行ct灌注扫描时发现所有患者血肿周围均有低灌注现象。zhao等^[6]对35例脑出血患者行磁共振灌注成像时同样观察到血肿周围局部脑血流量降低，mtt延长，可持续超过3周，表明脑出血后血肿周围低灌注是持续存在的一个过程。

二、脑出血后脑低灌注损伤

脑出血后血肿周围组织存在不同程度的低灌注区域，但是目前大部分学者都认为该低灌注区域并不是一个真正的缺血半暗带。Zazulia等^[7]为研究脑出血血肿周围是否存在一个缺血半暗带，对发病5～22 h的19例脑出血患者进行了正电子发射计算机断层显像(PET)检查，结果发现对于距血肿周围1 cm内的脑组织存在明显的局部脑血流量降低，但是也发现该局部脑组织氧代谢分数下降的程度超过了局部脑血流量减少的程度，同时该局部脑组织的摄氧分数也明显降低，而不是像脑梗死缺血半暗带一样摄氧分数明显升高。该研究表明虽然脑出血后血肿周围存在着一个明显的脑血流量降低区域，但并不是一个缺血半暗带。该部分组织低灌注产生的原因是局部脑组织本身代谢率降低所引起的自身调节反应，这种低代谢可能是受血肿及其分解代谢产物所致毒性反应引起的。在随后的研究中，Kim－Han等^[10]收集了6例脑出血行外科血肿清除手术血肿周围脑组织标本和6例因癫痫行外科手术获得的脑组织标本，分别提取其线粒体，发现血肿周围脑组织线粒体的氧代谢率较癫痫组线粒体约下降了40%，同样证实了脑出血后血肿周围脑组织处于一个低代谢状态。Herweh等^[11]对36例发病24 h内的脑出血患者在发病后1、2、4、5 d分别行CT灌注检查，发现血肿周围低灌注范围与脑水肿体积并无明显关系，也并未发现血肿周围脑组织处于因脑缺血所致继发脑梗死的风险。

'脑出血后血肿周围脑组织存在的低灌注并非是一个真正缺血区域'的概念已经逐步被广大学者所接受。但是随着磁共振技术在脑出血诊疗上的广泛开展，脑出血后继发性脑缺血性损伤也引起越来越多的重视。磁共振弥散加权成像(DWI)比SPECT及PET具有更高的空间分辨率(1～2 mm)，能发现较小的急性脑缺血损伤。Prabhakaran等^[12]对发病28 d内(中位时间1 d)的118例脑出血患者行DWI检查，发现22.9%的患者脑内有DWI高信号病灶，大部分出现在远离血肿的部位且这些病灶呈现体积小(平均约0.25 ml)、皮质下及亚临床表现等特征。Menon等^[13]对138例脑出血患者在入院时及发病后1个月分别进行了DWI检查，发现脑出血患者入院时有35%存在脑缺血损伤，在发病后1个月时仍有27%存在DWI高信号，而这其中83%的患者在入院时的DWI检查中并没有发现病灶。这表明脑出血后继发性脑缺血损伤在整个病程中是动态发生的。Gregoire等^[14]对脑出血发病3个月内(中位时间7 d)的114例患者及按年龄匹配的47名健康志愿者行DWI检查，发现在淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)相关的脑出血患者中有23%出现了DWI高信号病灶，在非CAA脑出血中有8%患者出现了DWI高信号，而在正常匹配人群中没有发现DWI高信号，在多因素回归分析时也发现脑内微出血灶及脑白质疏松与继发性的脑缺血损伤明显相关。Kidwell等^[15]对600例脑出血患者进行DWI检查，发现26.5%的患者并发有缺血性损伤，这部分患者在发病后3个月的神经功能评分(改良的Rankin量表)也更差。Kang等^[16]发现发病后5 d的97例高血压性脑出血患者中有26%出现了缺血性损伤，继续随访42个月后发现继发脑缺血损伤的患者更容易再发脑血管疾病或因血管病死亡。上述研究可以证实脑出血后继发性的脑缺血损伤是比较常见的，特别是在伴随有脑小血管病的患者中更容易出现。即使大部分这种缺血性病灶较小且处于亚临床状态，但与脑出血患者的预后息息相关。

三、脑出血后脑低灌注及低灌注损伤与血压的关系

脑血流自动调节(cerebral autoregulation，CA)是指当全身动脉压在一定范围内波动时可引起脑灌注压的变化，颅内小血管通过收缩和舒张使脑血管阻力发生改变，进而维持脑血流量相对稳定的过程。长期慢性高血压会使脑血流的自动调节曲线右移，可能会在急性脑损伤中失去调节稳定脑灌注水平的能力，同时伴随有脑小血管疾病的患者这种自动调节能力也会受损^[17]。

(一)脑出血后脑低灌注与血压的关系

在早期的研究中，Kuwata等^[18]运用SPECT评估脑出血患者脑灌注时发现，当平均动脉压下降超过20%时，血肿周围脑组织脑血流量将减少10%以上。von Helden等^[19]也发现当平均动脉压<84 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)时脑血流量也明显降低。近来ADAPT(Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial)研究^[20]将脑出血发病后24 h内的患者随机分为强化降压组(收缩压<150 mmHg)和标准组(收缩压<180 mmHg)，在随机化2 h后分别对两组患者行CT灌注扫描，结果显示两组患者血肿周围均存在一定程度的脑血流量的降低，但强化降压组患者血肿周围的脑血流量与标准组并无明显差异。该研究小组在后续的研究^[21]中比较了两组患者血肿周围组织的氧代谢率及摄氧分数，同样证实两组患者血肿周围组织氧代谢率及摄氧分数均较正常侧脑组织低，但两者间却无明显差异。Clould等^[22]运用CT灌注扫描评估脑出血强化降压组(收缩压<150 mmHg)和标准组(收缩压<180 mmHg)患者脑血流量研究中同样证实强化降压并没有增加患者全脑及血肿周围脑组织处于梗死风险(脑血流量<18 ml·100 g^－1·min^－1)和梗死(脑血流量<12 ml·100 g^－1·min^－1)的面积。这系列研究表明脑出血后强化降压并没有降低血肿周围组织的脑血流灌注及代谢状态。但上述研究均没有评估脑出血患者本身脑血管状态，目前正在进行的ATICHST(Antihypertensive Treatments for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Patients with Cerebrovascular Stenosis)研究^[23]旨在评估具有颅内外主要血管狭窄(经CT血管造影证实狭窄30%～70%)的脑出血患者急性期强化降压对脑血流灌注的影响，将会给脑出血急性期强化降压的安全性提供新的证据。

(二)脑出血后脑低灌注损伤与血压的关系

近来多项临床实验结果表明脑出血后强化降压是安全的，但是在降低病死率及改善神经功能方面并未得到理想的结果^[24,25]。与此同时，降低血压是否会造成脑组织低灌注而引起继发性的缺血性损伤也备受争议。

1．脑出血后脑低灌注损伤与入院时血压：

脑出血后脑低灌注引起的缺血性损伤与入院时血压关系存在一定的争议。Garg等^[26]对发病96 h内的95例脑出血患者进行研究发现，38%的患者表现有DWI上高信号的低灌注损伤，其中出现低灌注损伤的患者入院时血压较没有出现低灌注损伤的偏低，这项研究表明发病后血压偏低是脑出血后出现低灌注损伤的危险因素。更多的学者认为脑出血发病后血压越高越容易发生低灌注损伤。Arsava等^[27]对发病14 d内的86例脑出血患者进行研究发现，出现及未出现DWI上的低灌注损伤患者入院时平均收缩压分别为216、170 mmHg(P<0.01)，平均舒张压分别为118、98 mmHg(P＝0.02)，表明入院时血压越高越容易发生低灌注损伤。Kidwell等^[15]对600例脑出血患者行DWI检查时发现，26.5%的患者表现有DWI上高信号的低灌注损伤，进一步分析同样表明入院时高收缩压水平(OR＝1.12, 95% CI 1.041～1.206, P＝0.002)是其危险因素。Tsai等^[28]对153例脑出血患者的研究结果也同样证实，入院时收缩压及平均动脉压水平升高是出现DWI上低灌注损伤的危险因素。出现上述研究分歧可能与不同的临床研究纳入样本量的差异和脑出血发病后行DWI检查的时间有关。

2．脑出血后脑低灌注损伤与降压的关系：

目前大多数临床证据都表明脑出血后血压下降幅度是继发缺血性损伤的重要危险因素。Wu等^[29]回顾性分析了201例脑出血患者，其中27.9%出现了DWI上的低灌注损伤，出现低灌注损伤患者平均动脉压下降幅度为(28.4±24.0) mmHg较未出现低灌注损伤患者(20.5±17.6) mmHg明显偏大(P＝0.027)。Prabhakaran等^[30]对118例脑出血患者进行研究，发现有22.9%的患者出现DWI高信号，入院时患者平均动脉压为(125.47±25.9) mmHg，接受MRI检查前记录到的最低平均动脉压为(72.8±11.8) mmHg，经过多因素回归分析发现平均动脉压下降超过40%是脑出血患者出现低灌注损伤的强危险因素(OR＝8.0, 95% CI 1.9～32.8, P＝0.003)。Menon等^[31]对纳入138例脑出血患者的前瞻性研究同样表明，急性血压下降会增加脑缺血性损伤的发生，在DWI上出现低灌注损伤的患者平均动脉压下降幅度为(50.8±25.0) mmHg，而没有出现低灌注损伤的为(34.4±21.7) mmHg(P<0.01)；并进一步分析在合并脑小血管病的脑出血患者中，急性的血压下降可能是继发性脑缺血损伤的一个重要病理生理机制。但也有少部分学者的研究持有不同意见。Gioia等^[32]对117例脑出血患者的研究中发生及未发生低灌注损伤患者24 h内收缩压下降水平没有发现明显差异[分别为－20.5 (－55, －10) mmHg和－27 (－46, －13) mmHg, P＝0.96]，表明入院后收缩压的下降程度与DWI上低灌注损伤无明显关系。Kang等^[16]对97例脑出血患者进行研究，同样也发现不管是入院时收缩压及舒张压水平及其下降幅度均与DWI上的低灌注损伤无明显关系。造成这种研究结果差异的可能原因是不同临床研究选取的脑出血发病后行MRI检查时间点不同及纳入患者本身脑血管基本状态有关。目前正在进行的ADAPT Ⅱ^[33]研究可能会为这个争议提功新的临床证据，该研究将发病6 h内的脑出血患者随机分为强化降压组(收缩压<140 mmHg)和标准组(收缩压<180 mmHg)，分别对患者在发病后48 h以及7、30 d行DWI检查，旨在评估脑出血后强化降压是否会加重继发性的脑缺血性损伤。

四、展望

多种影像学方法均证实脑出血后血肿周围存在一个明显的低灌注区域。虽然和脑梗死的缺血半暗带有着不同的病理生理机制，但是在血肿周围及远隔部位继发性缺血性损伤却是比较常见的且与脑出血患者的预后密切相关。进一步对脑出血患者进行DWI序贯研究以明确这种继发性缺血性损伤出现的时间范围是必要的，因为这种损伤是可以通过临床干预来预防的。脑出血后急性期强化降压造成的脑血流动力学变化进而引起的继发性脑缺血损伤会不会降低其本身的治疗效果甚至是有害的(特别是对合并有多种脑小血管病的患者而言)，仍值得深思和探讨。正确认识及处理好血压、早期血肿扩大和继发性缺血性损伤的关系仍是未来脑出血临床治疗及研究的重点和难点。