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本文由专注营养科普的微信公众平台《极养视界》公众号：JiYang_Vision授权转载 撰写｜Yuan Ye MSc 校稿｜Xinyin PHD, RD 编审｜Xinyin PHD, RD 编辑｜Yuan Ye 设计｜Fay
减肥当道的今天，以高脂高盐为特色的“西方饮食”（或者说“洋快餐”式的饮食）给人们带来的身材发福的威胁渐渐引起人们的重视。而最近在cell发表的研究提示这种不良饮食饮食还能引发我们先天免疫系统的重编码，造成长期不可逆的影响，比如受到刺激后炎症反应更大，从而可能增加心血管疾病的风险。我们这就来看看这一过程的潜在机制。反之，如果采用“抗炎”的饮食模式，是不是可以让免疫反应向好的方向发展呢？
文章纲要
先天免疫系统的“记忆力” 饮食诱发基因改造免疫细胞 机制通路组成因素 良好饮食习惯基因层面的积极意义 极养君点评
先天免疫系统的“记忆力”
免疫系统是我们抵抗疾病重要防线，它可分先天免疫和适应性免疫。一般来说，我们认为适应性免疫系统是有记忆的，因为它针对入侵的病原体产生特定的免疫细胞和记忆细胞，以迅速应答之后同一病原体的入侵。 与之相反的，先天性免疫是我们对任何刺激的第一反应，所以是非特异的，之前往往被认为是不会“记住”特定的病原体的。但是随着科学发展，越来越多的研究发现我们先天性免疫系统也有一定的适应力和记忆力，以更有力地应答之后的感染。这种先天免疫的特性被称为“trained immunity”，可以理解为我们先天免疫系统的记忆。
微生物被认为是先天免疫记忆的主要因素。但最近的研究却发现，我们的饮食也能给先天免疫系统带来“不好的回忆”：高脂高糖高盐的西方饮食也可触发先天免疫系统产生记忆力，并随之诱发病理性免疫反应。
饮食诱发基因改造免疫细胞
近期在Cell杂志发表的一篇文章显示了“西方饮食”如何触发先天免疫的“记忆力”[1]。研究者给动脉粥样硬化易感型的小鼠（敲除了低密度脂蛋白受体 LDLr -/-）分别喂养“西方饮食”（WD）或正常对照饮食（CD）4周来看各种变化。还有一组小鼠在喂了4周WD后，又喂了4周CD （WD>CD)，用来观察如果不再遵循WD后，各种指标是否会都恢复正常。 结果发现WD饮食的小鼠血清中的胆固醇、生长因子、细胞因子和趋化因子在WD饮食后都明显升高。而且骨髓细胞（先天免疫细胞的生产“工厂”）受刺激后产生的细胞因子和趋化因子水平也更高，就是说这些骨髓细胞对各种风吹草动造成的炎症反应更大、更敏感。这种骨髓细胞的高反应性对慢病发生来说可不是什么好事情。比如说，动脉粥样硬化的发生过程就是与先天免疫细胞炎症反应息息相关的。 更为可怕的是，当WD小鼠“改过自身”，重新吃了4周CD饮食后，胆固醇和血液里面的细胞因子都恢复正常。但是，骨髓细胞的免疫反应却仍然没有改善，也就是说，先天免疫系统的不良记忆并没有因为饮食的改善而完全消除（如下图）[1]。
WD触发先天免疫系统的持续重编码｜通过进一步的RNA测序实验，发现在骨髓的粒细胞/单核细胞前体细胞（granulocyte monocyte precursor cells, GMPs) 的基因转录因为饮食的变化而发生了大规模的改变。而且，因为WD而造成的基因转录改变只有一部分在重新进行4周CD饮食后恢复正常，仍有一部分仍然维持在WD时的水平（如下图）。这些未能恢复正常表达的基因大多与免疫过程和淋巴细胞活化相关。
因为基因的转录表达经常为表观遗传所控制，所以作者又观察了WD和WD>CD组的表观遗传，发现跟CD饮食组的鼠相比有不少变化。他们发现WD饮食和WD>CD饮食两组的小鼠在Tet2和Tlr4基因的增强子序列的染色体结构更加开放，也就是说这两个基因表达可能更加容易、活跃。这两个基因一个跟DNA去甲基化相关，一个跟先天免疫活化相关。总而言之，WD导致了与免疫相关的基因的表观遗传改变，可能由此而长期地重编码先天免疫记忆。
机制通路组成因素
NLRP3炎性小体是感应WD的必要因素｜最后作者观察了到底WD是通过什么机理导致先天免疫的重编码，发现NLRP3炎性小体是其中的必要因素，这个炎性小体在以前的实验中已经被证实参与动脉粥样硬化的发病机制[2]。 证实的方法其实就是把NLRP3敲除掉，发现无NLRP3炎性小体的小鼠在WD 饮食后没有GMPs的增值，刺激这些骨髓细胞后也没有发现免疫反应的增强（如下图）。所以NLRP3炎性小体很可能是感应WD引发重编码的重要因素。
小科普 >>> NLRP3炎性小体：炎性小体是机体固有免疫的重要组成部分，而目前针对NLRP3的研究较多较透彻，它激活后可通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 水解IL-1β前体、IL-18前体和gasdermin D，使其形成并释放具有活性的相应促炎症因子[3]。
总的来说，这篇文章发现WD有扩大免疫系统和先天免疫反应的长远影响，而且恢复正常饮食后炎症反应并没有完全改善。
不过，如果采取比正常饮食更加健康的饮食，或者加入有助于改善免疫的食物成分会不会帮助降低炎症，让免疫系统的重编码向好的方向发展呢？
良好饮食习惯基因层面的积极意义
关于这个问题的机理研究还比较浅，不过却有一些可喜的临床证据。例如意大利的一项临床研究发现和遵循西方高脂饮食的受试者对比，遵循地中海饮食的受试者的oxLDL水平以及涉及炎症小体反应和氧化应激反应的基因表达水平明显低于高脂饮食组（如下图）[4]。至于有没有同等程度的先天免疫系统的重编码的发生，就需要更加深入的研究了。
另外，报道蔬菜水果、豆类、全谷物、鱼和低脂奶制品摄入量与各种慢性疾病的发生率呈负相关的观察性研究已经有很多了[5]，拿出更有力的证据来号召人们纠正不良饮食习惯一直是研究者致力探索的话题。良好饮食对基因表达的长远影响为解决这个问题提供了方向，最近的一些实验已经发现了优质脂肪酸比例[6]、蓝莓和草莓提取液[7]对炎症基因表达的积极影响，这对人们优化人们饮食方案和改变饮食习惯有重大意义。
上述研究再一次刷新了我们对饮食习惯影响之大之久的认识。虽然这些研究结果还需要更多研究来证实，现在我们也不能下结论说一顿饭就能改造你的基因和免疫系统。但不得不说，抱着“一顿饭对我们身体影响有多长远？”这一问题，极养君相信会有越来越多的人正视每天入口的食物的。而对这一过程背后机制的探索，如NLRP3炎性小体重要性的发现，可能让抑制NLRP3炎性小体信号通路成为治疗心血管疾病的新的干预方向。
[1] Christ, A., Günther, P., Lauterbach, M. A., Duewell, P., Biswas, D., Pelka, K., ... & Klee, K. (2018). Western diet triggers NLRP3-dependent innate immune reprogramming. Cell, 172(1), 162-175. [2] Duewell, P., Kono, H., Rayner, K.J., Sirois, C.M., Vladimer, G., Bauernfeind, F.G., Abela, G.S., Franchi, L., Nun ̃ ez, G., Schnurr, M., et al. (2010). NLRP3 in- flammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464, 1357–1361. [3] LIU Yan-gang, CHEN Yong-chun, ZONG Ying, MA Xiu-juan, CHEN Ji-kuai, YUAN Bo-jun, LU Guo-cai . Activation and regulation of NLRP3 inflammasome: research progress[J]. Academic Journal of Second Military Medical University,2016, 37(7): 868-872 (in Chinese with English abstract) [4] De Lorenzo A, Bernardini S, Gualtieri P, et al. Mediterranean meal versus Western meal effects on postprandial ox-LDL, oxidative and inflammatory gene expression in healthy subjects: a randomized controlled trial for nutrigenomic approach in cardiometabolic risk[J]. Acta diabetologica, 2017, 54(2): 141-149. [5] Zamora-Ros, R., Rothwell, J. A., Scalbert, A., Knaze, V., Romieu, I., Slimani, N., ... & Huerta, J. M. (2013). Dietary intakes and food sources of phenolic acids in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. British Journal of Nutrition, 110(8), 1500-1511. [6] Rocha, D. M., Bressan, J., & Hermsdorff, H. H. (2017). The role of dietary fatty acid intake in inflammatory gene expression: a critical review. Sao Paulo Medical Journal, 135(2), 157-168. [7] Van De Velde, F., Esposito, D., Pirovani, M. E., & Lila, M. A. (2018). In vitro Study of Inflammatory Gene Expression Suppression of Strawberry and Blackberry Extracts. World Academy of Science, Engineering and Technology, International Journal of Nutrition and Food Engineering, 5(5).
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《中国临床营养网》编辑部
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