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文章要点： ①自身免疫病通常具有三个共同的特点，分别是存在易感基因、存在自身抗体、存在T细胞介导的“自残”行为。 ②自身免疫的发生需要两种因素，分别是“触发因素”和“驱动因素”。触发因素开启了自身免疫的大门；但只有当驱动因素存在时，自身免疫才会保持进行。 ③以往的观点认为，自身免疫的驱动因素是存在于人体自身的抗原（即人体自身的组织）——因而自身免疫一旦开启就难以停止。但乳糜泻的发病机制告诉我们，驱动因素很有可能是外在的，并且是我们可以控制的。 关键词：自身免疫病，乳糜泻，自身抗体，T细胞 说到“自身免疫病”，在10年前，大多数人可能只是在生物书上看到过这5个字。 而今，我们却越来越多地听到它的各种存在形式——乳糜泻、炎症性肠病、桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、自身免疫性慢性荨麻疹、干燥综合征…… 预计在以后，我们还会更多地听到这些名字。 在过去30年里，在世界范围内，自身免疫病的患病率以平均每年12.5%的增长率在上升着； 与此同时，新发病的比率也在以每年19.1%的速度在迅猛增加。[1] 这大约相当于，每隔6年，自身免疫病的患者人数就要翻一翻…… 当一个患者被确诊了某种自身免疫病，他往往会去查阅有关自己疾病的资料。 但不管是哪一种自身免疫病，他们几乎都会看到这些表述： “病因尚不明确”， “目前无法治愈”， “治疗只能控制症状” …… 这些表述，似乎都在导向一个流行的观点：自身免疫病会保持发展，并逐步恶化。 但真的是这样吗？我们真的没有办法中止“自身免疫”吗？ 为了回答这个问题，我们首先需要去了解各种自身免疫病背后的共同机制。 一、自身免疫病：触发因素和驱动因素所谓自身免疫病，简单的说，就是一类“存在自身抗体在攻击自身正常组织”的疾病。 这种“自残”的情况，就被称之为“自身免疫”。 如果把人体比作一个大家庭——其中的细胞就是家庭中的各个成员， 那么自身免疫的状况就是：自家人造武器打自家人。 一般而言，自身免疫的发生需要两种因素的作用，分别是触发因素（Triggers）和驱动因素（Drivers）。 触发因素开启了自身免疫的大门。 这个时候，人体还并不一定会开始“自我攻击”；只不过，某些免疫细胞的“封印”被解锁了——它们拥有了“自我攻击”的能力。 而驱动因素，则会真正地促使“自残”的发生。 只要驱动因素存在，自身免疫就会被一直驱动着。长期的自身免疫会不断地损伤身体的组织，从而造成疾病的不断恶化。 在以往，人们对触发因素和驱动因素的理解是这样的： 触发因素是一些人体之外的因素，比如某些病毒的感染。这些外在因素会激活一些抗原呈递细胞（比如树突细胞）。 在这个逻辑里，驱动因素是内在的。 这也就意味着，自身免疫病一旦被触发，就会一直被驱动，直到相应的组织被破坏殆尽。 但真的是这样吗？ 自身免疫一旦开启就无法停止了吗？ 如果你了解了乳糜泻，你就会发现，驱动因素的开关很可能是我们可以掌控的。 二、从乳糜泻看自身免疫病乳糜泻是一种自身免疫性肠病。 患者在进食小麦麸质后，会出现肠道的损伤；在持续摄入麸质时，小肠绒毛会出现萎缩，进而引起营养不良和一系列的症状。
和其他自身免疫病一样，乳糜泻也具有自身免疫病的三个重要特征，分别是： ①存在易感基因、②存在自身抗体、③存在T细胞介导的“自残”行为。[2] ①易感基因乳糜泻这种疾病和人类白细胞抗原系统（HLA）有着密切的关联。 HLA系统是一组基因，这组基因负责编码人类的“主要组织相容性复合体”（MHC）。
目前，HLA-DQ复合体共有8种类型，分别是HLA-DQ2、DQ3、DQ4、DQ5、DQ6、DQ7、DQ8，DQ9。
在乳糜泻患者中，要么会存在HLA-DQ2这种复合体（包含DQ2.5和DQ2.2两个子类），要么会存在HLA-DQ8。 只有这两种复合体才会向T细胞呈递麸质相关的抗原。 换句话说，如果你身体中没有携带HLA-DQ2或HLA-DQ8，那么你基本不会患上乳糜泻。 除了乳糜泻，1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎和HLA-DQ类型的复合体也有着较强的关联。[3] 在HLA-DQ相关的基因之外，乳糜泻的其他易感基因和别的一些自身免疫病也是共有的——这些自身免疫病包括1型糖尿病和类风湿性关节炎。 这些共有的基因暗示着，乳糜泻和其他自身免疫病很可能有着共有的发病机制。 ②自身抗体产生自身抗体是许多自身免疫病的重要特征。 比如，桥本氏甲状腺炎中存在“抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）”和“抗甲状腺过氧化物酶抗体 （TPOAb）”； 类风湿性关节炎患者中存在“抗瓜氨酸肽抗体（ACPAs）”; 血管炎患者中存在“抗中性粒细胞胞质抗体（ANCAs）”。 而在处于发病期的乳糜泻患者的身体中，存在针对2型转谷氨酰胺酶（TG2）的抗体。 TG2酶是人体中非常重要的一种酶；人体中几乎所有细胞都会产生或多或少的TG2酶； 通常认为，在乳糜泻患者中，抗体攻击的TG2酶主要分布于小肠黏膜中。 但从理论上来说，抗体也可能会攻击其他任何地方的TG2酶。 ③T细胞介导的自残行为在乳糜泻患者中，受毁灭性打击的细胞主要是肠上皮细胞，而底层的基底膜细胞基本不受到损伤——这和在1型糖尿病是类似的。 在1型糖尿病中，受损的细胞主要是胰腺中的β胰岛细胞。 两种不同的自身免疫病的背后，都是特定的细胞受到打击。 为什么受损的仅仅的特定的细胞？ 这主要是T细胞的特异性所致。 在乳糜泻中，存在有“上皮内的细胞毒素T细胞”，简称IE-CTLs。 IE-CTLs的表面上有一些特定的受体，而这些受体恰好能识别肠上皮细胞表面的受体蛋白。 如此一来，IE-CTLs就能识别自己人，并对自己人进行大肆残杀。 而类似的情况也出现在了桥本氏甲状腺炎和自身免疫性肝炎中。[5][6] 三、自身免疫的停止从上面你可以看到，乳糜泻和其他自身免疫病有着许多共同的特征。 不过，很多人还是喜欢把乳糜泻叫做“麸质过敏”——虽然其本质和IgE介导的过敏完全不同。 然而，乳糜泻和常见的过敏还是有着一个共同点。 那就是：排除了麸质后，病症就会中止。 换而言之，麸质是乳糜泻发病的一个必要的驱动因素。 大多数乳糜泻患者只要排除麸质一段时间后（但一般也在半年以上），肠道的损伤就能够完全恢复。 但只要他们再次摄入麸质，这种损伤又会马上回来。 事实上，我们之前所说的针对TG2酶的抗体，以及残害肠上皮细胞的IE-CTLs都只有在麸质存在的时候才会出现。 为什么会这样？ 因为在抗体和IE-CTLs细胞产生之前，还有一类特定的T细胞在产生作用。 这类T细胞有一个很长的名字，叫做： 限定HLA-DQ的针对麸质的CD4+T细胞。 “限定HLA-DQ”，意味着这类T细胞只接受具有HLA-DQ2和HLA-DQ8蛋白的抗原呈递细胞的抗原传递。 为方便起见，我们后下文中称这种T细胞为“针对麸质的T细胞”。 当乳糜泻患者吃下麸质后，麸质蛋白的片段会“骗过”小肠屏障的守卫，从而进入到肠道内部的固有层。 在固有层中，麸质在遇到TG2酶后，会发生脱酰胺基作用，形成“脱酰胺基的麸质”。 这种“脱酰胺基的麸质”看起来就像是坏蛋，因而会被树突细胞所捕获。 在树突细胞逮捕“脱酰胺基的麸质”后，会将其呈递给“针对麸质的T细胞”。 “针对麸质的T细胞”接受到相应抗原后就会被激活，并采取两个主要的措施。 第一是，激活一系列的免疫细胞，产生针对TG2的抗体和针对麸质蛋白的抗体——针对TG2的抗体就会进行自体的攻击。 第二是，激活IE-CTLs细胞——IE-CTLs就会开始对肠道上皮细胞进行杀戮。 以上就是乳糜泻自身免疫的发生机理。 这一切灾难的导火索就是麸质。 也就是说，在乳糜泻的发生中，麸质是一个重要的驱动因素。 而排除了麸质，我们就可以停止“自身免疫”。 无论从基因上来看，还是从机制上来看，乳糜泻和许多自身免疫病都有着非常多的共性。 而对于乳糜泻，麸质是一个外在的驱动因素。 排除了麸质，也就中止了“自身免疫”。 那么，其他的自身免疫病会不会也有这样的外部因素？ 如果乳糜泻不是特殊的，那答案很可能就是肯定的。 这也就意味着，许多自身免疫病或许都是可以控制，甚至被中止的。 其中的关键，就是去找到那些外部因素。 四、外部因素会是什么？目前唯一确定的就是，麸质是乳糜泻的驱动因素。 那么，麸质是否会驱动其他自身免疫病？ 不清楚。 我们了解的是，乳糜泻、1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎，这三者是高度重叠的。 也就是说，当一个人患上了其中一种自身免疫病，他或她也就有较高的概率患上另外的两种…… 除了麸质，是否有其他的膳食因素也会驱动自身免疫病？ 不清楚。其他谷物、乳制品、豆类和各种添加剂是被怀疑的对象。也确实有不少人表示，他们从SCD饮食和AIP饮食这类特定的饮食方案中得到了改善。 一些营养元素的缺乏也可能驱动着自身免疫病，特别是维生素D、硒和镁。[7][8] 除了饮食，是否还有其他因素可能驱动着自身免疫病？ 在炎症性肠病和类风湿性关节炎的研究中发现，特定肠道微生物的存在或缺失可能是一个因素。 粪菌移植在炎症性肠病中的成功应用，也暗示着菌群的作用。 一些寄生虫的消失（如囊芽原虫）也可能影响着自身免疫的发生，但很可能也是通过菌群起间接作用的。[9] 至于环境毒素、压力、睡眠状况会不会有影响？ 答案依然不清楚，但我相信这些因素也扮演着一定的角色。 木森说自身免疫病分为触发因素和驱动因素。 只有当驱动因素存在时，自身免疫才会保持进行。 如果我们控制了驱动因素，那也就控制了自身免疫病的发生。 乳糜泻的例子告诉我们，自身免疫病的驱动因素很可能是外在的 ——也就是我们容易掌控的。 这些驱动因素会是什么？科学尚未给出明确的答案。 但根据现有的证据，我们可以做出一些猜测。 这些因素可能包括食物、营养状况、肠道微生物、环境毒素、压力以及睡眠…… 尽管仍有那么多的“不清楚”，但我们至少有理由相信，驱动因素的一些开关就在我们自己手里 ——可能在于饮食，也可能在于生活方式。 而我们自己，就可以做出改变。 -END- 推荐阅读：《个人健康管理模型》 参考文献： [1] Lerner, A., Jeremias, P., & Matthias, T. (2015). The World Incidence and Prevalence of Autoimmune Diseases is Increasing. International Journal of Celiac Disease, 3(4), 151-155. [2] Sollid, L. M., & Jabri, B. (2013). Triggers and drivers of autoimmunity: lessons from coeliac disease. Nature Reviews Immunology, 13(4), 294-302. [3] Chng, C. L., Jones, M. K., & Kingham, J. G. (2007). Celiac Disease and Autoimmune Thyroid Disease. Clinical Medicine & Research, 5(3), 184-192. [4] Gundemir, S., Colak, G., Tucholski, J., & Johnson, G. V. (2012). Transglutaminase 2: A Molecular Swiss Army Knife. Biochimica et Biophysica Acta, 1823(2), 406-419. [5] Lapierre, P., & Lamarre, A. (2015). Regulatory T Cells in Autoimmune and Viral Chronic Hepatitis. Clinical & Developmental Immunology,, 479703-479703. [6] Chistiakov, D. A. (2005). Immunogenetics of Hashimoto''s thyroiditis. Journal of Autoimmune Diseases, 2(1), 1-21. [7]Schmitz, K., Barthelmes, J., Stolz, L., Beyer, S., Diehl, O., & Tegeder, I. (2015). “Disease modifying nutricals” for multiple sclerosis. Pharmacology & Therapeutics,, 85-113. [8]Wang, K., Wei, H., Zhang, W., Li, Z., Ding, L., Yu, T., ... & Zhu, M. (2018). Severely low serum magnesium is associated with increased risks of positive anti-thyroglobulin antibody and hypothyroidism: A cross-sectional study. Scientific Reports, 8(1). [9]Raul, T., Samuel, C., Clara, C.,... & Jeroen, R. (2018)Population-level analysis of Blastocystis subtype prevalence and variation in the human gut microbiota. Gut Published Online First: 31 August 2018. |
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乳糜泻的症状
图：HLA-DQ复合体，位于细胞表面
图：抗原呈递细胞上的HLA-DQ复合体与T细胞受体的结合
