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目前，抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集显著减少临床血栓事件的发生。关于临床中抗血小板药物的使用，相信每位医生内心都有自己的疑问。所以，专家是怎么用的？ 病例—— 孙XX，男， 54岁， 活动后胸痛胸闷4年， 加重1周，于2018-05-15收住院。2014年诊断AMI (下后壁)，尿激酶150万单位溶栓治疗，溶栓成功。择期行CAG示: LM远端50%局限性狭窄， LAD斑块， LCX细小，中远段节段性90%狭窄，RCA近段70-80%偏心狭窄，未置入支架。术后口服阿司匹林100mg qd，波立维75mg qd，消心痛10mg tid,比索洛尔2.5mg qd，瑞舒伐他汀片10mg qn, 症状未再发作。 然而，2015年8月，症状再发，快步行走或爬楼后胸痛持续约3-5分钟，休息后可好转，活动耐量逐渐下降，轻微活动即可出现上述症状。2015年10月28日，CAG提示 LM远端80%狭窄，RCA中段99%狭窄，RCA置入TAXUS4.5*24mm支架1枚。2015年11-02在LM-LAD esolute4.0*18mm支架1枚。 术后，给患者以药物治疗，诺和灵30R15Hbid，拜阿司匹灵肠溶片100 mg qd, 硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd,，硝酸异山梨酯片20 mg tid， 富马酸比索洛尔片5mgqd，阿托伐他汀钙片40 mg qn， 雷米普利片2.5 mgqd，盐酸曲美他嗪片20 mg tid，1年半后氯吡格雷片改为50mgqd。 1周前，走路后出现胸闷、憋气，休息后缓解，3天前睡觉时突然胸闷、憋气，坐起后缓解。患者收入住院。 该患者高血压病史7年，糖尿病史8年，高脂血症4年，家族中父母体健，1个哥哥患有糖尿病。 入院后查体，并没有异常。BP124/74 mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，HR60次/分，律齐，A2=P2，无心脏杂音，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。 因此，入院诊断为1，冠状动脉粥样硬化性心脏病，劳累+自发型心绞痛陈旧下后壁心肌梗死，心功能I级(NYHA分级)；2.高血压病I级；3.混合型高脂血症；4.II型糖尿病。 以下为检测数据：生化无异常，心电图正常。
此外，胸片提示，双肺纹理大致正常，未见实变。主动脉结宽，肺动脉段平直。心脏各房室不大，心胸比0.45。 超声心动图提示，LA42mm,LV53mm,LVEF60%。节段性室壁运动异常。Holter检查未发现特殊异常。 入院第二天，对患者进行冠状动脉检查提示，LAD近段原支架通畅; LCX中段80%狭窄;RCA近段原支架通畅，中段100%闭塞，因血栓负荷过重，做血栓抽吸后药物球囊。SeQuent Please 3 5* 17mm、SeQuent Please 2.0* 20mm。 汇总病人情况 男性，54岁，高血压病史7年，糖尿病史8年，高脂血症史4年。血压达标( BP124/74 mmHg )，血脂达标(TC 3.06mmol/L,LDL-C 1.0mmol/L)，空腹血糖达标( 6.04mmol/L)。 冠脉情况：2014年诊断AMI (下后壁)，溶栓成功。择期行CAG提示LM远端50%狭窄，LAD斑块，LCX细小，中远段90%狭窄，RCA近段70-80%狭窄，未置入支架。2015年症状再发，CAG提示LM远端80%狭窄，RCA 中段99%狭窄，RCA支架1枚; LM-LAD 支架1枚。2018年再次出现症状，CAG提示LAD近段原支架通畅， LCX中段80%狭窄，RCA近段原支架通畅，中段100%闭塞，血栓负荷过重， 血栓抽吸并支架。 那么，为何进展为冠脉病变? 关于PCI术后抗血小板治疗选择，有两条路，第一条是走经典之路：双联抗血小板（阿司匹林+波立维；阿司匹林+替格瑞洛），另外一条是抗血小板+抗凝（阿司匹林+华法林，阿司匹林+新型口服抗凝剂）。 经典之路：双联抗血小板治疗 Cure研究显示，氯吡格雷+ASA双联治疗12个月，显著降诋NSTE-ACS患者缺血风险达20%。另外，氯吡格雷预处理+长期治疗，显著降低PCI术前/后1年心血管死亡/MI风险达31%。因此， CURE研究改写UA/NSTEMI指南治疗策略，全面开启双联抗血小板治疗新时代。 2002年，ESC发布UA/NSTEMI指南表示，据CURE研究结果建议NSTE-ACS患者急性期可长期应用氯呲格雷治疗。2002年ACC/AHA发布的 UA/NSTEMI指南建议，据CURE研究推荐NSTE-ACS患者尽快在ASA基础上加用氯吡格雷。波立维UA/NSTEMI适应症获FDA批准。 为了应对高缺血风险，多项氯吡格雷联合ASA治疗研究在各类ACS患者中相继展开。 PLATO NSTE-ACS亚组：替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件和全因死亡 PLATO NSTE-ACS亚组: PLATO研究共纳入18,624例ACS惠者，除外持续ST段抬高和/或新发左束支传导阻滞的患者和在随后10天内进行血运重建的患者，最终纳入NSTE-ACS患者5346例，其中替格瑞洛组2694例，氯吡格雷2652例。随访1年，主要终点: CV死亡、MI和卒中的复合终点。另外，一项研究显示在广泛ACS患者中，替格瑞洛较氯吡格雷降低确定的支架血栓风险达33%。 在《替格瑞洛临床应用中国专家共识》中，对于血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾脏病及复杂冠脉病变等，抗血小板治疗首选替格瑞洛(负荷剂量180mg，维持剂量90mg 2次/d)与阿司匹林联合应用至少12个月;对于肾功能不全的患者，替格瑞洛无需根据肾功能调整使用剂量。 鉴于替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎;对于275岁高龄患者，鉴于其出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风险;对于已知CYP2C19中间、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残留高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优先选择替格瑞洛。 替格瑞洛：非前体药物，不经肝酶代谢，直接起效 氯吡格雷是经过酯化作用和2步氧化作用成为活性代谢产物。普拉格雷是经过1步氧化作用成为活性代谢产物。这两项都受基因多态性影响。而替格瑞洛则是无需激活，本身为活性药物，代谢产物亦具有活性，不受基因多态性影响。 中国ACS患者后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集 后羿研究是一项随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗， 随访6周。主要终点事件是首剂量后2小时IPA。次要终点事件为首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周血小板聚集抑制(IPA) .IPA临床意义尚未确定。研究结果显示，24h P2Y12反应单位<> 第二条路：抗血小板+抗凝（阿司匹林+华法林，阿司匹林+新型口服抗凝剂）治疗 一项收纳了3630例心肌梗死后患者的研究，随机分为华法林(INR2-3)，华法林+阿司匹林和阿司匹林组。主要终点为死亡，非致死性心肌梗死或血栓栓塞性卒中。研究结果显示，华法林+阿司匹林联合治疗优于单药治疗。然而，华法林+阿司匹林能够减少心肌梗死病史患者的主要心血管事件，但是增加大出血及严重(颅内)出血事件。 另外，COMPASS研究结果显示，对于稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者，与阿司匹林单药治疗相比，小剂量利伐沙班加阿司匹林治疗可改善心血管疾病患者的预后，缺血事件和死亡率降低，具有良好的临床净获益。 由于利伐沙班2.5mg bid +阿司匹林组在疗效上表现出的压倒性优势，抗血栓研究已于2017年2月终止，比预期提前了一年。 因此，针对于该病例的患者，选择治疗方案为拜阿司匹灵肠溶片100mgqd，替格瑞洛片90mgbid，阿替洛尔片6.25mgbid，培哚普利叔丁胺片1mgqd，阿托伐他汀钙片20 mgqn，盐酸地尔硫卓片30mgtid，硝酸异山梨酯片15 mg tid，精蛋白生物合成人胰岛素注射(预混30r) 15 iu皮下注射bid。 为什么会选择这个治疗方案？ 阿司匹林+P2Y12受体拮抗剂已经成是ACS/PCI的治疗基石。多项指南推荐，在PCI术前或者至少术中使用一种新型P2Y12抑制剂。 此外，多项研究显示，冠脉复杂病变在PCI治疗中的比例较高。这种高风险会使得支架血栓风险越高，因此，心血管事件风险也就越高。另外，在ONSET/OFFSET和PRINCIPLE-TIMI44研究结果显示，即使氯吡格雷600mg负荷剂量，血小板聚集抑制(IPA)依然较低。 在不同个体对氯吡格雷治疗反应明显不一致。不同个体中，在所有时间点ADP诱导的血小板聚集率相当分散。血小板聚集率自基线的平均改变41.9% (变化范围是-32% 到94%}。 血小板的高反应性增加支架血栓和再发心梗风险 ADAPT-ODES是一项前瞻性，多中心注册研究，收纳了8583例成功行支架植入的患者，使用床旁检测系统测定PCI木后(氯吡格雷+阿司匹林治疗后)的血小板活性，随访1年,评估血小板活性对临床预后的影响。主要终点为确定的/可能的支架血栓.其他终点色括全因死亡.心梗和临床相关出血。研究结果显示，血小板的高反应性增加支架血栓和再发心梗风险。 血小板的高反应性显著增加左主干病变患者心脏死亡和支架血栓风险 在一项研究入组215例植入药物洗脱支架的未保护左主干病变患者，给予氯吡格雷负荷剂量600mg后，使用透光率集合度测定评估血小板反应性。中位随访19.3个月，主要终点是心脏死亡，次要终点是支架血栓。研究结果显示，心脏死亡3年事件发生率不到30%，支架血栓3年事件发生率不到20%。 另外，在一项研究入组74例保守治疗的STEMI患者， 氨吡格雷负荷剂量600mg治疗后使用VerifyNow测量P2Y12反应单位，评估残余血小板反应性。通过造影评估冠脉内血栓负荷，并根据血栓负荷等级分为三层: A级、B级、C级，评估PCI术后TIMI血流及心肌呈色分级。结果显示，PRU水平较高与 血栓负荷等级增加显著相关。PRU水平较高与PCI术后，TIMI血流和MB受损显著相关。因此，血小板高反应性增加冠脉内血栓负荷，减少PCI术后心肌血流和心肌灌注。 替格瑞洛尽早使用显著降低支架血栓风险 在入组100例肌钙蛋白阴性、低危的成人ACS患者，平均年龄60岁;因不稳定性心绞痛进展，在PCI前随机给予负荷剂量的替格瑞洛(180mg，n=51)或氯吡格雷(600mg，n=49)，两组均给与阿司匹林。分别在使用负荷剂量药物之前、之后0.5小时、 2小时和8小时以及完成PCI时测定了血小板反应性，采用P2Y12反应单位(PRU) 来衡量。在治疗后30天评估了主要不良冠脉和心血管事件。主要终点为使用负荷剂量后2小时的血小板反应性。 研究结果显示，PCI术后替格瑞洛组血小板高反应性患者比例显著低于氯吡格雷组。PRU曲线在首次负荷剂量后30分钟即分离,在PCI术后(平均0.6小时)达到显著差异,并在服药后8小时内持续分离(P<> ATLANTIC研究结果显示，替格瑞洛尽早使用显著降低支架血栓风险。值得注意的是，院前组24h内确定使用替格瑞洛，支架血栓发生率为0。 真实世界研究，替格瑞洛较氯吡格雷进一步降低确定的支架血栓 一项西丹麦心脏注册研究:基于2335例ACS患者数据的前瞻性注册研究。这些患者在2011年之 前给予阿司匹林和氯吡格雷(负荷剂量600mg+日剂量75mg)治疗; 2011年之后给予阿司匹林和替格瑞洛(180mg负荷剂量+日剂量90mg*2)治疗。随访1年的安全性和有效性。结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷进一步降低确定的支架血栓。 综上所述，在成功血运重建后，对于疾病管理，尤其早期的优化双联抗血小板药物选则至关重要。即便新型口服抗凝剂在冠心病方面取得了阶段性的研究成果，但临床中用于高危患者PCI治疗仍缺乏更多的循证医学证据。 替格瑞洛与氯吡格雷相比无需激活，本身为活性药物，且代谢产物亦具有活性，同时不受基因多态性影响，对于ACS、血栓负荷过重，左主千及多支病变可以优先选择。此外，替格瑞洛在东亚患者中高出血风险也应该在临床应用中警觉。 抗血小板药临床应用精讲 |
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