核苷(酸)类药物治疗能不能使HBsAg消失？

2017年欧洲肝病学会发布的《慢性乙肝HBV感染管理临床实践指南》推荐核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎理想的治疗终点是“确证为乙肝表面抗原转阴HBsAg消失(有或无抗HBs血清转换)”。

 那么，乙肝两对半表面抗原HBsAg有可能消失吗？

   在乙型肝炎病毒感染者的血清中，病毒颗粒可高达10¹³拷贝/毫升，其中完整的(成熟的)乙型肝炎病毒颗粒仅占万分之一，只有少数是具有全基因的，有传染性的病毒颗粒。每个乙肝病毒只需要约100个HBsAg分子作为它的外膜蛋白，但是在乙肝病毒复制过程中产生HBsAg的量比病毒装配所需要的大约多出了10万～100万倍，有数百万HBsAg分子在血液中循环。

  那么，这么多的HBsAg在乙肝病毒感染的过程中起什么作用呢？HBsAg不仅只有做病毒“外衣”的作用，它会作用于人体的免疫细胞，保护乙肝病毒，不让机体免疫系统清除乙肝病毒。HBsAg能作用于T细胞，使其失去杀伤HBV感染的肝细胞的能力；还能作用于B细胞，使其不能对乙肝病毒产生抗体。HBsAg的持续存在使HBV感染慢性化。因此，HBsAg水平越低，病毒在体内的根基越不牢靠，越容易被清除。

 肝细胞的生命周期大约为100天，每天约有1%的肝细胞凋亡，新的肝细胞再生。新的肝细胞往往是没有被乙肝病毒所感染的“干净”细胞。如果持续使用抗病毒药物抑制乙肝病毒复制，旧的肝细胞(包括整合了HBV DNA的肝细胞)逐渐凋亡，新的未被病毒感染的“干净”肝细胞不断再生。这种情况长期持续下去，HBsAg是有可能消失的。

   医生曾对2121例HBeAg阴性慢性HBV感染者进行了长期的随访，这些患者中50.4%在28～75岁HBsAg自然消失。作者分析了这些患者HBsAg的有利因素，发现乙肝病毒的C基因型比B基因型更容易自发性HBsAg消失。另外，男性、HBV DNA<2000 IU/ml和HBsAg<100 IU/ml的患者自发性HBsAg消失的比率较高。

   在另一项研究中，1991-1992年登记纳入长期随访且HBsAg等数据完整的2946例慢性乙肝病毒感染者在随访期间，累积18%的患者HBsAg消失。医生对775例HBeAg阳性慢性HBV感染者于HBeAg消失后随访1年、5年、10年、15后、20年和25年，HBsAg消失率分别为0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%。

  从这些研究中可以看出，要达到HBsAg消失，首先要达到e抗原的消失和血清学转换和HBV DNA复制的长期抑制。

  核苷(酸)类抗病毒药物治疗能不能使HBsAg消失乙肝两对半表面抗原转阴？什么样的患者容易出现HBsAg消失呢？

   抗病毒治疗可以有效地抑制HBV DNA复制，进而达到e抗原血清学转换，长期治疗则有可能发生HBsAg消失和/或血清学转换。根据目前的文献报道，干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗有<10%的患者发生HBsAg消失，核苷(酸)类药物治疗3～5年也有0%～10%的患者发生HBsAg消失。当然，随着核苷(酸)类药物治疗时间的继续延长，这个比例还会逐渐升高。

   司徒医生报告了51例服用核苷(酸)类药物治疗的患者达到了HBsAg消失的满意终点，其中27例还产生了乙肝病毒的表面抗体(抗-HBs)。23例患者停用核苷(酸)类药物治疗，停药后22例患者随访了21.4～58.7个月，仅1例(4.5%)患者复发。

  A医生报告了590例HBeAg阴性乙肝患者接受核苷(酸)类药物治疗，24例(4.1%)于治疗中位数103个月(22～180个月)后HBsAg消失，其中11例产生抗-HBs。这些患者在巩固治疗中位数12个月(0～70个月)后停药。在停药后第1年内，每1～3个月复查一次；以后每6个月随访1次。停药后随访中位数24个月(范围6～180个月)，没有1例复发。

   加拿的医生观察到70例慢性乙型肝炎服用核苷(酸)类药物治疗后达到HBsAg消失，其中54例病人停药随访，没有1例复发。

   在一项研究中，一共5409例慢性乙型肝炎患者接受了拉米夫定或恩替卡韦治疗。随访6年，总共110例(2%)患者达到HBsAg消失，平均每年HBsAg消失率为0.33%。

   一项拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎的研究显示，70例患者治疗10年，有7例(10%)患者达到HBsAg消失。

   也初步统计了一下我们地坛医院的一项研究中患者的情况：108例患者接受恩替卡韦、拉米夫定或/和阿德福韦治疗8年，3例(2.8%)患者HBsAg消失，其中2例产生抗-HBs并停药，没有复发。另有10例患者的HBsAg下降到100 IU/ml以下，有望在今后的治疗中达到HBsAg消失或者停药。目前在替诺福韦TDF/替诺福韦艾拉酚胺TAF的临床数据中，连续服用8年的替诺福韦TDF/替诺福韦艾拉酚胺TAF，大约有11%的人，乙肝表面抗原转阴，真正的治好乙肝。

   但是，核苷(酸)类药物治疗期间乙肝表面抗原HBsAg下降的速度是非常缓慢的，每年下降速度的中位数为0.104 log10IU/mL。治疗前基线HBsAg<1000IU/ml，或者治疗期间HBsAg下降速度较快(每年>0.166 log10 IU/mL)的患者，HBsAg被清除的可能性较大。

   在目前抗乙肝病毒药物治疗的情况下，达到HBsAg消失的患者比例都很低。大约为每年0.5%～1%。有人预测，使用恩替卡韦ETV或替诺福韦TDF，替诺福韦艾拉酚胺TAF治疗的大部分患者可能需要几十年的治疗才能实现HBsAg消失。如果没有更新的药物出现，有不少的患者可能会终生治疗。所以，大多数患者还要做好长期治疗的准备。