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脑卒中是脑血液循环障碍引起的脑功能损害，其中缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占总患病人数的80％。中国急性缺血性脑卒中诊治指南指出，改善缺血区血流灌注是治疗缺血性脑卒中的核心，而侧支循环是改善脑血流灌注的重要途径之一。有效的脑侧支循环的开放和建立，可以明显增加脑梗死区血流灌注，改善预后，降低病死率及出血转化风险。因此，如何构建良好的脑侧支循环而改善缺血性脑卒中患者的预后，是目前研究的热点。本综述就脑侧支循环的解剖、影响因素、评估方法，侧支循环与缺血性脑卒中预后的相关性以及侧支循环的干预等方面的研究进展进行综述。
1 脑侧支循环的解剖
脑侧支循环是指当脑供血动脉局部发生狭窄或闭塞时，代偿灌注脑缺血组织的“内源性旁路吻合支”。根据其代偿开放的血管层次分为三级。
一级侧支循环为Willis环，是由双侧大脑前动脉(ACA)、双侧颈内动脉(IcA)、双侧大脑后动脉通过前后交通动脉连接而成。该环对ICA与椎基底动脉之间、双侧大脑半球之问的血液供应，有着重要的调节和代偿作用。Ryu等的研究表明，在ICA闭塞的情况下，Willis环通过沟通动脉为闭塞动脉供血区提供侧支血流灌注，从而避免脑功能缺失。Willis环有很大的个体差异，完整的Willis环是预后良好的一个重要预测因素。在一项非心源性缺血性脑卒中患者的大型调查研究中，通过磁共振血管造影(MRA)显示，willis环完整型(I型)占病例的25％；willis
环前部不完整型(1I型)占57％；Willis环后部不完整型(11I型)占3％；Willis环前部和后部均不完整型(Ⅳ型)占15％。。与Ⅱ型和Ⅳ型相比，I型Witlis环患者脑卒中的严重程度最低。
二级侧支循环为软脑膜动脉、眼动脉及其他小的附属动脉建立的血管网。据报道，软脑膜动脉向皮质表面提供双向血流灌注，连接着ACA与大脑中动脉(MCA)之间、MCA与大脑后动脉(PCA)之间以及PCA与ACA之间的广泛区域。研究证明，软脑膜侧支吻合充分建立的脑卒中患者，其脑梗死体积小、预后也更好。
三级侧支循环为脑缺血后诱发形成的新生血管。三级侧支循环多在脑组织缺血3～4 d后建立，通过增加脑侧支循环的面积及数量而提高缺血脑组织的血流灌注。当血管发生严重狭窄或闭塞后，机体开始形成新的或开放已经存在的侧支循环给缺血组织代偿供血。当一级侧支循环代偿不足时，二级侧支循环开始开放；若仍不能满足，则三级侧支循环建立。Malik等的研究表明，缺血性脑血管事件发生后，实际脑梗死的数量及体积的减少与侧支循环开放程度呈正相关。
2 侧支循环建立的影响因素
2.1 年龄在一项缺血性脑卒中登记研究中，通过数据分析结果表明，年龄是侧支循环建立的独立预测因素。高龄通过影响内皮型一氧化氮合酶(eNOS)通路，增加氧化应激，损伤干细胞功能、迁徙及定居，从而干扰侧支循环的建
立。2011年Faber等通过观察3、l 6、24、31个月龄小鼠侧支循环的直径和数量，评估年龄与侧支循环的关系。结果发现，随着月龄的增大，侧支循环的直径和数量呈下降趋势。同时发现，高龄小鼠的磷酸化eNOS及血管舒张剂刺激性磷蛋白减少。Arsava等回顾性收集了70例MCA近端闭塞的缺血性脑卒中患者，分析高龄与侧支循环的关系．结果显示，高龄显著影响侧支循环形成。此外，还发现年龄每增加10岁，侧支循环形成不良的风险增加近2倍。
2.2 调节因子血管内皮细胞生长因子(VEGF)是血管再生的重要调节因子，缺血、缺氧可诱导VEGF的表达。最近的一项研究显示，通过对胚胎第18．5天至出生后7 d的小鼠侧支循环直径和数量的观察，表明VEGF参与了围生期侧支循环的建立与成熟。血小板源性生长因子(PDGF)能刺激内皮细胞生长，促进血管再生。2010年Chalothorn等研究结果表明，PDGF表达减少会引起侧支血管的直径和数量降低，反之，其高表达有利于侧支血管形成。最新研究证实，草药提取剂C901能促进血管新生，增加侧支血管数量，起到神经保护作用。
2.3 遗传因素最近的遗传学研究极大地增加厂我们对遗传因素决定侧支循环形成的理解。Sealock等通过小鼠基因敲除研究遗传因素对侧支循环的影响，结果显示敲除小鼠第7号染色体上的Canql，其侧支血管密度减少>50％。另有研究证实，遗传多样性不仅影响侧支循环吻合血管的建立和成熟，还影响缺血发生时侧支血管的重构。但上述研究结果，尚未在人类得到证实。
2.4 脑血管病相关危险因素 高血压、高血糖对脑侧支循环的影响，一直是研究的热点。Moore等的研究发现，长期持续存在高血压的小鼠模型的侧支数量均较对照组小鼠稀少。Akamatsu等通过分析MCA闭塞db／db大鼠(血糖及体质量较高)和db／+大鼠(血糖及体质量正常)模型的侧支情况，发现db／clb大鼠的侧支血管明显少于db／+大鼠，血流量及流速明显降低。但是，Malik等通过回分
析探究临床变量与侧支循环形成的关系，发现高血压、糖尿病与侧支循环的形成并无明显相关性，这与Moore等和Akamatsu等的研究结果并不一致。为此，临床还需进一步的研究来证实高血压、糖尿病等与侧支循环的相关性。
3 侧支循环的影像学评估
虽然，目前仍缺乏针对脑侧支循环评估的专用技术，但随影像学技术的发展，我们可从现有的技术中选择相对合适的检查方法，从不同层面了解缺血性脑卒中患者的侧支循环情况。
3.1 数字减影血管造影(DSA)DSA是评估侧支循环的金标准，通过向主要供血动脉(如ICA，椎基底动脉)注入造影剂，可动态清晰地显示各级侧支循环的结构及供血范围，并能直观地测定病变血管的狭窄程度和范围”。然而，因其有创、耗时、价格昂贵，在缺血性脑卒中中，通常仅用于急性血管内介入治疗。
3.2 CT血管造影(CTA) CTA因其快速、无创及性价比高等特点而成为评估侧支循环最常用的方法。通过后处理技术，包括最大密度投影和多平面重建，可完成对脑血管的三维重建，从而直观地显示侧支循环状况。传统单时相CTA在单一时间点采集图像，有时会错过造影剂而提供误导性的信息，尤其是对于心输出量差或颈动脉狭窄所致的延迟或慢血流患者。多时相CTA在注射造影剂后，能获得3个时期的软脑膜动脉充盈全脑的造影图像，其静脉晚期充盈延迟能反映基线侧支不良。近年来，动态CTA被应用于临床实践，它融合了CTA的无创性和DSA的动态获取，也被称为CTA，其可同时评估侧支充盈时间和侧支充盈程度。
3.3 CT灌注成像(CTP) CTP可以定性、定量地评估脑血管病患者的血流灌注状态，提供关于侧支状态的间接信息。通过脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)值的改变，可以判断缺血半暗带的存在和范围，并且通过达峰时间、平均通过时间(MTT)及CBF、CBV参数变化可预测侧支循环状态及脑组织损害程度。此外，Albers等研究结果表明，CTP所评估的早期缺血灶核心大小和低灌注量，能够预测梗死灶体积。
3.4 基于MRI的其他技术 MRA通过多个射频脉冲而无需外源性造影剂来产生血管对比。通常用于较大的颅外血管和近端颅内血管的成像，并具较高的空问分辨率，但对较小的侧支成像相对不敏感，而且在慢血流条件下，它易受信号损失的影响。磁共振灌注成像在评估侧支状态方面有实用价值。最近的一份研究报告表明，在ICA闭塞患者，MTT延迟和CBV增加提示侧支不良。动脉自旋标记技
术通过内源性示踪物标记动脉水质子，可以在动脉供血区进行选择性脑灌注成像及脑血流定量．且包括侧支血管供血区，从而将解剖结构与区域灌注情况相联结”。液体衰减反转恢复序列(FI。AIR)是一种利用特定反转时间将水质子变为夺信号的MRI序列。FLAIR呈现的高信号血管征与良好的逆行侧支有关”。
3.5 经颅多普勒超声(TCD)TCD通过检测颅内血管的血流方向、血流速度、频谱形态等，间接反映脑血管的狭窄程度和脑侧支循环建立情况。因其快捷、经济、无创，可用于脑卒中侧支循环的初步评估与诊断，但结果判读时往往受操作者主观因素以及颞窗受限等影响，限制其发展。
4 缺血性脑卒中侧支循环的预后意义
侧支循环可以维持缺血脑组织的血流灌注，减少脑梗死体积。Zhang等通过建立脑缺血／再灌注损伤动物模型，比较侧支循环不良组与侧支循环良好组的脑梗死体积，结果显示，后者的脑梗死体积明显小于前者。侧支循环可以提高血管内治疗后的再通率、改善临床结局以及减少并发症等。Marks等纳入60例ICA或MCA—M1段闭塞并经血管内治疗的脑卒中患者，用脑梗死溶栓分级系统评估血管再通情况，用DSA评估侧支循环状态，从而探讨侧支循环状态与血管再通的关系。结果显示，侧支循环越好，血管再通率越高。Ieng等对2000～2015年发表的关于急性缺血性脑卒中血管内治疗的23项研究，进行系统荟萃分析结果表明，在随访第3个月时。基线侧支状态良好患者的功能结局更好(RR一1.98，95％CI：1.64～2.38，P％0.001)，症状性颅内出血及死亡的发生率也更低。
5 侧支循环的干预研究
研究发现，诱导轻度高血压可增加MCA闭塞小鼠的脑灌注，这与脑梗死体积更小以及更好的功能结局，具有一定的相关性。Ramakrishnan等通过对MCA近段、ACA闭塞小鼠的研究，表明短暂阻塞主动脉，改善了严重缺血小白蛋白具有扩容、抗炎、抗栓、抗氧化的特性，作为急性缺血性脑卒中的潜在神经保护剂而被广泛研究。一项研究表明，通过激光散斑对比造影，对永久性McA远端闭塞小鼠的皮质血流灌注进行量化，分析白蛋白治疗对侧支血流的影响，结果证实，在侧支不良的情况下，白蛋白治疗能增加缺血组织的侧支灌注。随后，一项大型的人类大剂量白蛋白治疗临床试验研究，即AI.IAS试验，结果显示，与对照组相比白蛋白未能使患者临床获益，该试验最终被迫中止。
6 小结
综上所述，侧支循环在缺血性脑卒中的发生、发展，治疗及预后评估方面，具有重要意义。针对影响侧支循环建立的诸多因素，尚需进行深入研究。多种评估侧支循环的影像技术各有利弊，灵活地选用合适的方法评估侧支循环，可以提高临床诊治水平，促进侧支循环开放及建立，已成为临床治疗缺血性脑卒中的新靶点。诸多可能改善侧支循环的治疗方法，有待于大型临床试验进一步探究及验证，从而更好的指导临床。鼠的侧支血流并降低了病死率。Lee等通过对98例心源性脑卒中患者的研究，发现他汀类药物的使用与良好的侧支循环高度相关(OR一7.84，95％CJ：1.96～3l，P一0.004)。此外，有研究证实，高氧浓度、蝶腭神经节刺激可增加CBF，丁苯酞能保护线粒体功能，减少脑梗死面积，改善神经功能。目前，吸氧增加脑血流灌注、CBV干预升高血压、他汀类药物抑制氧化应激、丁苯酞改善内皮功能等增加脑侧支循环的干预措施，已广泛应用于临床。最近的研究表明，吸入一氧化氮可以改善侧支血流，减少缺血性脑损伤”。Terpolilli等在2012年通过建立缺血性脑卒中小鼠模型，观察NO对脑血流量、脑代谢、神经细胞死亡和功能结局的影响，结果显示，在非缺血条件下，NO对脑血流量无影响。2013年Zhu等研究表明，在新生小鼠脑卒中模型中，通过侧支代偿减少了脑损伤。可见，NO是改善侧支循环的有效方法，有待进一步在临床缺血性脑卒中患者中得到证实。
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