|
❒ 导语 2018年9月20日，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会在厦门召开，癌度有幸采访到中国肝癌治疗领域的权威专家、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤微创治疗中心主任兼中西医结合科主任孟志强教授。  孟志强教授 主任医师、博士生导师 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤微创治疗中心主任 复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科主任 CSCO肿瘤消融治疗专家委员会主任委员 上海抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会 主任委员 中国医师协会微无创医学专业委员会副主任委员 国际肝胆胰学会中国分会肿瘤微创介入专业委员会副主任委员 中国CSCO理事、执行委员 亚洲肿瘤消融学会理事 上海市抗癌协会 理事 中华医学会肝病专业委员会肝癌学组委员 上海市中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员 国际微无创医学协会理事 《Hepatoma》、《肿瘤》杂志编委 教育部学位评定中心评审专家 针对全球肝癌治疗的最新进展以及许多肝癌患者关心的免疫疗法应用等问题，我们与孟志强教授进行了深入的探讨与交流。 说起肝癌，大家都不陌生。通常说的肝癌是原发性肝癌（HCC）。 它是全球第五大癌症类型，约占所有癌症患者的7%，是所有癌症死亡中的第三大致死原因，严重威胁着人类的健康。
在全球范围内，每年肝癌的新发病例约78万例。中国是肝癌高发国家，原发性肝癌病例占全球总病例的55％。绝大多数肝癌患者就诊时已是晚期，失去了手术机会，生存情况不容乐观。  目前，中国肝癌患者的5年生存率约为12.5%。 对于已经失去手术机会的晚期肝癌患者来说，介入治疗的缓解期不能满足他们长期生存的愿望。 而靶向药物虽能在一定程度上控制肿瘤的进展，但会不可避免地产生耐药，患者想实现长期生存还只是梦想。 问 问：从目前的研究和实践来看，手术治疗、TACE、消融治疗、靶向治疗构成了晚期肝癌的主体治疗格局，免疫肿瘤治疗在临床研究与全球实践中也显示了较好的疗效，您如何看待未来肝癌治疗的前景？ 答 答：目前，肝癌治疗有3大难点。 早期患者手术和消融手术治疗后容易复发，如何预防肿瘤复发是难题之一。 中期肝癌患者经过化疗和TACE介入治疗后，如何使疗效进一步提高，目前也仍然没有很好的答案。 晚期肝癌患者生存期较短，目前的治疗方案无法有效改善患者的预后。 免疫时代的到来，给肝癌治疗带来了无限的想象。其有较低的毒副作用、较长的疗效持续时间和生存时间等优势，给肝癌患者带来了希望。 问 问：未来，如免疫肿瘤治疗药物在国内获批肝癌适应症后，上述这些治疗手段的应用策略及顺序是什么？它们会是一种替代关系，还是联合关系？ 答 答：既往抗血管生成药物有效率大概在5%，而免疫治疗可以将有效率提高至20%左右，这已经是一个很大的进步。 因为肝癌分子机制的复杂性，单一的治疗手段难以有效控制肿瘤的进展。有研究显示，免疫治疗联合其他治疗手段，可以将有效率提高至50%以上，让我们看到了联合治疗的巨大前景。
但是具体的联合策略和顺序还需要进一步研究，有些之前很符合逻辑的联合治疗并没有达到预期。比如TACE介入治疗和抗血管生成靶向药物的联合。 TACE介入治疗后，肿瘤没有了血供就会释放促进血管生成因子。临床上确实发现，血液中这些促血管生成因子的数量很快就上升了。此时，联合抗血管生成的靶向药物逻辑上应该有效果。然而，实际上并非如此。
所以，免疫治疗若与其他治疗方案联合，具体的联合策略还需要等具体的临床试验有了结果才能了解。 问 问：CheckMate-040研究在免疫肿瘤药物治疗肝细胞癌的发展历程中起到了关键性的作用，请您简要介绍该研究中nivolumab带来的临床结果给我们的启示，尤其对于包含有53%中国人的亚洲患者有何意义？ 答 答：这个研究对免疫疗法治疗肝癌起到了关键性作用，正是这个研究让纳武利尤单抗在美国获批了肝癌适应症的二线治疗。 在这个研究中，我们看到接受一线治疗和二线治疗的患者均获得了比较好的疗效，特别是初治的患者，中位生存期达到28.6个月，客观缓解率达到20%左右，给晚期肝癌患者带来了较长时间的生存获益。 在这一研究中，参与治疗的肝癌患者都是晚期患者，如果是早期阶段的话应该会有更好的疗效。  我国的肝癌患者常常合并病毒性肝炎和肝硬化，患者与乙肝病毒处于一种“和平共处”的状态，也就是病毒既不会大量复制，也不会被完全消灭，机体处于轻度的免疫抑制状态。 之前，临床医生存在使用PD-1类免疫肿瘤治疗药物会不会让肝炎病毒的复制增加的疑虑。结果发现，这个担心是多余的，使用PD-1类药物并不会让肝炎病毒的复制增加。  CheckMate-040研究最值得关注的四个关键点： 第一，在此次研究中，中国人在内的亚洲患者占到近50%的比例，实验结果显示亚洲患者疗效和全球患者效果无差别，这对国内广大病人而言是利好消息。 第二，在此次研究中，接受过索拉非尼治疗的亚洲人群和ITT人群的治疗反应和生存率是相当的。1/3亚洲患者生存超过2年。 第三，无论患者是否伴有丙肝还是乙肝病毒感染均能从纳武利尤单抗中获益。 第四，不同PD-L1表达状态的患者都能从纳武利尤单抗中获益。 免疫疗法为治疗肝癌打开了一扇“新窗”，这一治疗模式将引领未来肝癌治疗的方向。 问 问：肝癌获批的靶向药物都是抑制抗血管生成靶点的，那么肝癌患者是否有必要做基因检测？ 答 答：肝癌的异质性非常大，很难找到肿瘤发生的驱动基因和共同的基因突变的靶点。 以国内专家做的研究举例，一个十公分的肝部肿瘤，取100个点的样本做基因检测，发现测出来的基因突变差别很大，也就是说，肝癌的异质性非常强。因此，很难找到像肺癌EGFR、ALK这种频率较高的突变，而研发针对性的药物，所以肝癌获批的药物都是多靶点的抗血管生成药物。
即使是抗血管生成治疗，也没有找到疗效预测的指标。 但从副反应上似乎可以找到一些答案，比如患者使用药物后，若出现皮疹和腹泻，对靶向药物的疗效要高一些。但这也是在患者使用药物之后的一个线索。在患者使用之前还没有一个合适的Biomarker来预测患者使用这些药物的疗效。 癌度非常感谢孟志强教授能够耐心地回答这些患者关心的问题。 同时也希望更多的患者关注癌度，提出您的疑问，癌度将会帮您解答。 注：nivolumab（O药）是目前全球唯一获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。2017年9月，nivolumab通过快速通道，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。目前，尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国获批肝癌适应症。 图片来源： |
|
|
