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编者按：肝癌是全球第二大癌症杀手，近年来随着靶向治疗药物及免疫治疗的崛起，给肝癌的精准医疗带来了前所未有的机遇和挑战。毋庸置疑的是，肝癌治疗正逐步迈入精准化时代，患者的长期生存必将得到进一步改善。然而，由于肿瘤的高度异质性，对于精准治疗的实施增添了许多难题，诸如靶向药物仅对部分患者有效，随着治疗时间的推移出现的耐药等……临床上我们该如何制订精准治疗的策略？带着以上问题，本刊邀约青岛大学附属医院曹景玉教授进行了深度访谈。 肝癌的高度异质性对于实施精准治疗的影响 肿瘤具有高度的异质性，这也是造成肿瘤治疗困难的重要原因。目前的临床实践表明，如果恶性肿瘤的异质性低，采用单一的治疗方法也可获得疗效；如果恶性肿瘤的异质性较高，某种单一的药物或方法的疗效则不尽理想，治疗难度也随之增加。 通过高通量测序（NGS）技术检测发现，恶性肿瘤的异质性十分普遍。研究发现，胆管细胞癌、胆囊癌的异质性要高于肝细胞癌。而且，每位患者的肿瘤生物学特征都存在差异的，因此我们提出实施肝癌的个体化精准治疗策略。 既往对于肝癌的生物学特征的描述倾向于基于肿瘤细胞的分化程度，但是仅凭这点来指导肝癌的临床诊疗仍显不足，现在更强调确定肝癌患者的肿瘤免疫微环境状态，包括是否存在如HBV、HCV及酒精性肝病等病因基础。因为如果临床上忽略这些因素，常常会影响到临床疗效。 在精准治疗背景下，对肝癌靶向药物进行调整及监测 实际上，对于一些无法进行手术或者手术后复发无法进行再治疗的肝癌患者，首先要尽可能地进行HCC基因检测，这有助于我们选择适合的分子靶向药物或者进行免疫治疗。不进行基因检测而进行的靶向治疗和免疫治疗是盲目的。在基因检测基础上尝试靶向治疗，如果治疗效果较好，可能给患者带来获益；如果疗效不佳，则可以采用序贯治疗加以改进。序贯治疗在肝癌的临床治疗上也十分重要，尤其是对于术后复发且无法再行手术的患者。 需要注意的是，根据基因检测结果选择分子靶向治疗，目前的临床研究比较有限，一些是有明确推荐的靶向药物，此外，我们也可根据临床经验进行治疗。例如在肝癌指南中推荐靶向治疗药物，除了索拉非尼，也有根据基因检测结果使用达沙替尼、曲妥珠单抗、奥拉帕尼等治疗肝癌的情况，也可以采取联合及序贯等方法进行治疗，以上均取得了一定的效果。 肿瘤的“异病同治”，潜在的肝癌治疗药物 曲妥珠单抗是靶向HER-2的抗肿瘤药物，目前广泛应用于乳腺癌及部分消化道肿瘤的治疗。HER-2在肝癌患者中表达较少，在部分患者也可检测出HER-2表达阳性，这种情况下可以考虑使用曲妥珠单抗治疗，实现所谓的“异病同治”。此外，个人在实际工作中也有使用治疗白血病的靶向药物达沙替尼来治疗肝癌的病例，也能够获得较好的疗效。遗憾的是该名患者不能耐受达沙替尼相关不良反应，导致了停药。 目前肿瘤的“异病同治”，存在两方面的问题：一是检测到突变靶点、且临床上有针对该靶点的药物，但是患者难以购买到相关药品；其次，即使患者能够获得药物，对于药物的耐受情况以及不良反应难以确定，仍缺乏相关的临床研究证据。 既往的临床经验显示，采取“异病同治”的方法能够提高患者的总体生存时间。个人在临床上遇到2名患者应用靶向药物后，实际生存时间长达1年以上，远高于预期的3个月，且患者的生活质量较好。 目前，国内的制药企业也正在努力研发相应的靶向药物，我们希望有更多的肿瘤药物早日在我国上市，从而为肝癌患者带来获益。 未来肝癌精准治疗的挑战与展望 与其他肿瘤相比，肝癌具有不同的致病基础，包括病毒性肝炎、肝硬化以及其他肝病等。正是由于这些肝脏基础疾病的存在，临床上即使是完全根治性切除、甚至肝移植的患者，在手术后仍会出现肿瘤复发的情况，严重影响着患者的长期生存。因此，我们需要重视免疫微环境的治疗。对于伴有肝硬化的慢乙肝患者，即使HBV DNA载量不高，我们仍建议长期使用抗病毒药物治疗，以降低肝癌的发生。 曹景玉 青岛大学附属医院肝脏外科 主任医师，主要从事肝胆胰外科疾病和微创外科的临床工作和研究，擅长超声引导下的介入治疗和外科营养支持治疗。 （来源：《国际肝病》编辑部） |
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