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肺癌是全球癌症引起死亡的主要原因，其中约80%是非小细胞肺癌（NSCLC）。在3-5%的NSCLC患者中可检测出间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的染色体重排，最常见的ALK重排是EML4-ALK，其融合产物能对酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼产生响应。 最近，世和基因参与南京医科大学第一附属医院肿瘤科卢凯华教授团队的一项临床研究，利用世和基因全景416泛癌基因检测panel，检测出一名男性肺腺癌患者携带了一种罕见的CUX1-ALK融合基因，患者接受克唑替尼治疗响应较好（PFS长达20个月）。该研究成果被国际优秀杂志Journalof Thoracic Oncology（IF=10.336）接收。 一名66岁的男性晚期复发肺腺癌患者在经过长达一年的含铂两药化疗失败后选择世和基因416 panel对早期手术组织进行NGS检测，结果发现患者存在ALK基因20外显子和CUX1基因第8内含子分别发生断裂重排，形成罕见的CUX1-ALK融合基因，丰度约为11%。研究人员进一步通过转录组测序和Sanger测序验证了融合基因断裂位点的准确性，并结合蛋白水平验证融合产物的有效性（NGS检测及其验证结果见图1）。 图1.NSCLC患者中CUX1-ALK融合的鉴定和验证 为了确定这种新的ALK融合蛋白是否参与肿瘤发生，研究人员分别构建了表达CUX1-ALK和EML4-ALK融合蛋白的人肾细胞系293T，发现两种ALK融合蛋白都可以在Y1604位点发生自磷酸化激活并能被克唑替尼所抑制（如下图2A）。此外，在表达ALK融合蛋白的293T细胞中还观察到下游通路MEK1/2和ERK1/2磷酸化水平的显著增加（如下图2B），并且克唑替尼可以部分抑制携带EML4-ALK融合基因的细胞中MEK1/2和ERK1/2的磷酸化，而克唑替尼对携带CUX1-ALK融合基因的细胞株抑制作用较小。检测下游通路STAT3和AKT T308/S473的磷酸化水平结果显示，EML4-ALK或CUX1-ALK融合基因的细胞系都能显著增加其磷酸化水平，并且随着克唑替尼用药，两者均被显著抑制（如下图2C和2D）。这些数据进一步证明CUX1-ALK可以发生自身磷酸化并引起下游MAPK，JAK-STAT和PI3K/AKT途径的过度激活，并对克唑替尼有响应。 图2.ALK自磷酸化（A）和下游信号传导途径的激活，包括CUX1-ALK融合蛋白的MAPK（B），JAK-STAT（C）和PI3K/ AKT（D） 在细胞学研究的结果基础上，患者临床上开始口服克唑替尼进行治疗，用药一个月后血清CEA水平明显下降，持续保持在低水平的时间超过14个月并同时伴随临床症状缓解，无进展生存期长达20个月（如下图3）。 图3. 患者临床诊断结果：不同检测点的CEA水平 这是第一次利用NGS检测到尚未报道的罕见CUX1-ALK融合基因的研究，患者对克唑替尼的积极响应为携带罕见用药敏感位点的肺癌治疗提供了新的见解。此外，与作为ALK重排临床诊断的金标准FISH检测相比，应用NGS高通量测序能够发现更多的罕见变异，帮助寻求进一步的个性化治疗解决方案，为NSCLC患者带来最大获益。 世和由衷希望与各位临床专家深入合作，利用NGS检测技术发现更多潜在靶向用药罕见突变位点，为癌症患者提供更精准的个性化治疗。 Zhang ML, Wang Q, et al. CUX1-ALK, a Novel ALKRearrangement That Responds to Crizotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, pii: S1556-0864(18)30785-8. 世和基因Geneseeq 世和基因从2008年开始致力于高通量测序（NGS）在肿瘤精准医学领域的临床转化研究，拥有>120,000份样本的中国肿瘤NGS基因组数据库。世和基因拥有CAP验收认证的肿瘤临床检验中心，并已通过包括美国CAP、欧洲EMQN、中国卫计委临检中心室间质评在内的多项国内外权威认证。 世和基因在加拿大和中国两地建有转化医学中心逾10,000平方米，拥有Illumina全系列高通量测序平台。经过近十年的研发投入和近五年的市场耕耘，世和基因已经与全国450多家三级甲等医院和肿瘤专科医院开展合作，成为中国肿瘤精准医学领域的佼佼者。 |
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