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非小细胞肺癌研究表明，BIM杂合缺失多态性可能导致一代EGFR-TKIs疗效受限，但目前对二、三代EGFR-TKIs疗效影响尚无临床研究。近日，世和基因参与山东省肿瘤医院放疗科孙新东主任、王琳琳医生团队的一项临床研究，利用世和基因癌症全景基因panel（>400个基因），检测到一例携带EGFR L858R/T790M突变和BIM杂合缺失多态性的肺癌患者接受奥希替尼治疗疗效受限，PFS仅4个月，远低于AURA3临床试验结果（mPFS=10.1月）。该成果已在线发表在Targeted Oncology （IF=3.877）。该病例提示我们BIM杂合缺失多态性不仅导致患者对一代EGFR-TKIs疗效受影响，同样地，对三代TKI奥希替尼的临床治疗结果也可能具有预后价值，需要得到临床医生更多的重视和关注。此外，NGS作为一种高通量、检测全面的测序方法，在诸如BIM杂合缺失多态性等常规方法难以覆盖的突变上发挥了重要的作用，成为临床分子诊断的重要工具之一。
一例52岁男性吸烟（60包/年）患者临床治疗过程和基因检测情况如下： 2012年3月： CT示左肺上叶结节，考虑恶性病变； 行左肺上叶切除 淋巴结清扫术，术后病理为肺腺癌ⅠA2期，pT1bN0M0； 术后未行辅助治疗，每3个月一次规律复查； 2015年8月： 因咳嗽和左胸痛入院，CT示双肺转移、胸膜转移，分期评估cTxN3M1 （图1B）； CT引导下左侧胸膜病灶穿刺活检病理示“鳞状细胞癌”，ARMS检测EGFR L858R和T790M突变型（图2）；鉴于病理学结果不同，重新分析2012年手术标本，病理诊断仍为“腺癌，且仅EGFR L858R突变”；经多学科会诊，考虑患者可能为肺腺癌、鳞癌双原发或腺鳞癌，确诊为IVB期NSCLC； 因当时奥希替尼尚未在国内审批上市，患者行左胸膜转移灶处适形放疗42Gy/14次，左胸痛明显缓解； 2015年9月： 给予吉西他滨 顺铂方案化疗4周期； 肺部疗效评价SD，胸膜疗效评价CR（图1B）； 2015年11月： 行易瑞沙（吉非替尼）治疗8个月，最佳疗效SD； 2016年7月： 患者出现吞咽阻挡感、胸骨下疼痛、头疼，右肺结节增大并且出现新病灶，CT和MRI证实多个纵膈淋巴结转移和脑转移进展； 行纵膈病灶局部放疗56 Gy/28次，吞咽阻挡感明显减轻，纵膈放疗后疗效PR； 行颅脑放疗48 Gy/16次，同时多西他赛 顺铂化疗2周期；患者双肺和颅内疗效评价SD，因无法耐受严重的血液学毒性，考虑奥希替尼治疗； 2016年10月： 奥希替尼治疗4个月，患者双肺进展; 2017年2月： 血浆NGS检测结果示：EGFR L858R，EGFR T790M，BIM(BCL2L11)杂合缺失多态性（见图2）； 未见潜在的奥希替尼耐药机制，且患者状态较差，开始姑息治疗； 2017年6月： 患者死于多脏器衰竭。
图1：患者临床治疗过程和影像学检查资料
图2: ARMS检测结果及BIM(BCL2L11)杂合缺失多态性IGV可视化图片
奥希替尼现已成为一代EGFR TKI治疗进展出现T790M突变患者的标准治疗。此外，基于FLAURA研究,奥希替尼迈入晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗。然而，疾病进展是不可避免的。获得性EGFR基因C797S突变被认为是奥希替尼主要耐药机制之一，但除此之外还存在其他耐药机制。世和基因联合国内多家医疗中心，运用世和基因癌症全景基因panel（>400个基因）对中国奥希替尼治疗进展肺癌患者样本进行了深入的耐药机制综合性研究，发现多个新型奥希替尼耐药突变位点，如EGFR L792F/Y/H突变、C797G突变、C796突变、L718突变等，相关成果已经分别发表在Journal of Thoracic Oncology（影响因子10.336）、Clinical Cancer Research（影响因子10.199）、Lung Cancer（影响因子4.486），其中Clinical CancerResearch那篇文章被选为该杂志7月亮点研究（doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310，图3）。 在本研究中，我们第一次报道了同时携带EGFR T790M和BIM杂合缺失多态性的NSCLC患者接受奥希替尼治疗疗效受到较大影响，更加丰富了三代EGFR-TKI奥希替尼的潜在耐药机制。该案例报道为携带EGFR T790M突变和BIM杂合缺失多态性的NSCLC患者的临床治疗起到一定提示作用，也初步告诉我们BIM杂合缺失多态性同样可能影响患者对三代TKI的响应，需要加以更多的关注。当然，未来还需要开展更为详细的研究，将携带此类突变的患者纳入研究队列中。
世和基因一直秉持着“科学为先，患者至上“的世和精神，投身到中国肿瘤领域的临床研究中，与国内多个权威医疗中心跨地域通力合作，不仅巩固了之前的研究成果，更协力探索了新的靶向耐药机制。立足过去，掌握现在，展望未来，世和基因期待与更多的学者专家能开展癌症领域临床科学研究，促进肿瘤精准医学的不断进步，在临床服务和科学研究双方面再攀高峰，更上一层楼！
图3: 耐药机制研究成果当选Clinical CancerResearch杂志7月亮点研究
Xuanzong Li, Shijiang Wang, Butuo Li, Zhen Wang, Shuheng Shang, Yang Shao, Xindong Sun, Linlin Wang. BIM Deletion Polymorphism Confers Resistance to Osimertinib in EGFR T790M Lung Cancer: a Case Report and Literature Review. Target Oncol. 2018 Jun 16. doi: 10.1007/s11523-018-0573-2. Kai Chen, Fei Zhou, Wenxiang Shen, Tao Jiang, Xue Wu, Xiaoling Tong, Yang W. Shao, Songbing Qin, Caicun Zhou. Novel Mutations on EGFR Leu792 Potentially Correlate to Acquired Resistance to Osimertinib in Advanced NSCLC.Journal of Thoracic Oncology.2017 Jun;12(6):e65-e68. doi: 10.1016/j.jtho.2016.12.024. Zhe Yang, Nong Yang, Qiuxiang Ou, Yi Xiang, Tao Jiang, XueWu, Hua Bao, Xiaoling Tong, Xiaonan Wang,Yang W. Shao,Yunpeng Liu,Yan Wang, and Caicun Zhou.Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non–Small Cell Lung Cancer Patients. Clinical Cancer Research. 2018 Jul 1;24(13):3097-3107. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310. Yutao Liu, Yan Li, Qiuxiang Ou, Xue Wu, Xiaonan Wang, Yang W. Shao,Jianming Ying. Acquired EGFR L718V mutation mediates resistance to osimertinib in Non–Small cell lung cancer but retains sensitivity to afatinib. Lung Cancer. 2018 Apr;118:1-5. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.01.015.
世和基因从2008年开始致力于高通量测序（NGS）在肿瘤精准医学领域的临床转化研究，拥有中国最大的肿瘤NGS基因组数据库（>120000份样本）。其临床检验中心已通过包括美国CAP PT、欧洲EMQN、中国卫生部临检中心室间质评在内的多项国内外权威认证。
世和基因在加拿大和中国两地建有转化医学中心逾10,000平方米，拥有Illumina全系列高通量测序平台。经过近八年的研发投入和近三年的市场耕耘，世和基因已经与全国350多家三级甲等医院和肿瘤专科医院开展合作，成为中国肿瘤精准医学领域的领军企业。
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