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以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI的耐药问题是现阶段NSCLC靶向治疗面临的重大挑战。临床医生偶会遇到三代TKI治疗失败后尝试一、二代TKI药物仍然有效的病例，这背后存在着复杂的原因。 病例简介 诊疗过程  医生观点 动态NGS检测对于指导EGFR-TKI耐药后的精准治疗意义重大。对于后线奥希替尼耐药后T790M突变消失的应对，二代TKI或许是可选策略之一。 该患者先经历一代和三代TKI治疗，进展后换用二代有效，进展后重启三代又获得了生存获益。这是非常个体化的情况，但有时临床上确实也有如此换药后疗效很好的例子。 理论上三代TKI已经覆盖了二代的靶点，本病例的治疗方案难以从指南上得到指引，可能与肿瘤异质性有关，也可能与同类药物中不同药物的机制区别有关。 很多肺癌本身的组织构成就是混合型，临床分型只是看混杂的成分中以谁为主而已，而在治疗过程中，因为药物的筛选作用，各成分会此消彼长，因此联合治疗模式往往会更有效。 文献查阅 “ 第三代EGFR-TKI的耐药机制 与前两代药物常见的T790M耐药突变不同，第三代EGFR-TKI的耐药机制更复杂，除了C797S、L718Q/V、G724S、C797G、G796S、S768I等点突变（目前临床意义不大的三级突变），还有T790M缺失、20号外显子插入、EGFR扩增等。 除了这些在EGFR各基因位点发生的on-target耐药，还有独立于EGFR通路的off-target耐药机制，包括旁路信号通路激活（如MET扩增、HER-2扩增等）、表型转化（如小细胞肺癌转化、上皮间质转化、腺癌向鳞癌转化等）、表观遗传调控、代谢重编程等。 “ 三代耐药后潜在选择： 前两代TKI单用或与三代联用 C797S是最常见的三代TKI的耐药突变类型。从机制上说，奥希替尼与受体结合会受到C797位点的影响，而第一代、第二代TKI均不与C797位点结合，因此在使用奥希替尼发生了C797S耐药突变后，可将前两代TKI作为C797S突变诱导耐药的潜在治疗选择。 当存在T790M和C797S复合突变，根据T790M和C797S等位基因关系的不同，治疗策略也不同。若C797S和T790M突变存在于不同的染色体上（反式），则可尝试第一代和第三代TKI联合治疗；而若两者在同一染色体上（顺式），则现有的TKI无论单用或联用均无效。基于临床前研究，一些病例报告表明，吉非替尼/厄洛替尼（均为一代）和奥希替尼联合使用对携带T790M与C797S反式共存的EGFR突变的NSCLC患者有益。遗憾的是，T790M和C797S复合突变大多为顺式突变。 另外，在一些研究中，约50%的基线EGFR T790M阳性NSCLC患者在奥希替尼治疗后可能出现T790M的丢失，而这与使用一、二代TKI发生T790M耐药突变的情况刚好是相反的。因此在奥希替尼治疗进展后，似乎可以重新尝试前两代TKI的治疗。一项体外研究表明，携带19缺失和C797S而不表达T790M的细胞对三代TKIs具有抗性，但对一代TKIs敏感。根据这一临床前证据，一份病例报告显示，携带19缺失和C797S的患者在对奥希替尼耐药后，使用吉非替尼治疗取得了有意义的临床改善。 其他不太常见的三级EGFR突变（如G796S、L792H、G724S和L718X）由于妨碍了奥希替尼与EGFR激酶结构域的结合，导致了奥希替尼耐药。同样，在没有合并T790M突变的情况下，患有这些三级突变的患者对前两代EGFR-TKIs敏感—— 1例G796S患者在奥希替尼治疗进展后表现出对吉非替尼的敏感性。在5例携带EGFR复合突变的奥希替尼耐药患者中，达可替尼（二代）疗效不佳，这可能是由于L792H和L718Q使得达可替尼对EGFR的结合亲和力降低。此外，阿法替尼（二代）单药或联合奥希替尼用于奥希替尼耐药的携带19缺失和G724S的患者均取得了显著疗效。对于L718X奥希替尼耐药患者，一些病例报告显示，阿法替尼治疗后有所改善。 然而，奥希替尼耐药机制是多样的，且一线和后线治疗情况也不同。有研究认为，奥希替尼耐药后若发生T790M缺失，大多情况下意味着同时产生了其他竞争性off-target耐药机制（如MET扩增、基因融合、SCLC转化）。因此，前两代EGFR-TKIs的再利用并不总是有效，治疗成功的是一小部分幸运的患者。这一现象可能与瘤内异质性、选择压力和克隆进化有关。 鉴于EGFR突变NSCLC患者对奥希替尼耐药的复杂性，克服耐药问题仍然任重道远，除了开发第四代TKI并筛选新标志物，有必要探索更多的方法来暂时解决、预防或延迟奥希替尼耐药的发生，如旧药新用或各种疗法联用。 此外，在个体患者的治疗过程中，动态的基因监测是非常重要的，可以避免患者遭受非必要的肿瘤治疗，也可以多次给予患者使用靶向治疗的机会。 参考文献 [1] Fu K, Xie F, Wang F, Fu L. Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance. J Hematol Oncol. 2022 Dec 8;15(1):173. [2] 陆文清，陆舜. 肺癌EGFR-TKI耐药机制与克服的研究进展[A]. 徐瑞华，李进主编. 2022中国临床肿瘤学进展[C]. 北京：人民卫生出版社，2022.9，103-106. 作者：杜燕旋 |
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