 发现世界最新、最有趣的肿瘤资讯 神经母细胞瘤是儿童中的一种罕见的癌症，严重影响着 5 岁以下儿童患者的生活。2015年，FDA批准的Dinutuximab是一种嵌合单克隆抗体，其作用靶点为成神经细胞瘤细胞表面的糖脂GD2，让人体的免疫系统识别肿瘤细胞，随后白细胞、巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞就会主动攻击靶向细胞。在治疗前和治疗中会注射GM-CSF，目的是为了提升患者体内的免疫细胞数量，为免疫系统储备“弹药”。但是Dinutuximab是鼠源抗体（利用小鼠为宿主制备），会受到人体免疫系统的排斥，影响治疗效果。为了解决这个问题，研究人员又制造出了人源化的抗体--Hu3F8（人源的3F8抗体）。目前，人源的3F8抗体还没有上市，处于临床试验阶段，此研究的主要目的确定hu3F8联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的最大耐受剂量。 人源化3F8抗GD2单克隆抗体联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗耐药性神经母细胞瘤：1期临床试验 重要性 人-鼠嵌合和鼠抗GD2抗体对神经母细胞瘤具有活性，但研发中和抗体可能会减低疗效。为了降低免疫原性，构建了人源化的抗GD2抗体hu3F8。 目的 确定hu3F8联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的最大耐受剂量。 设计、设置和参与者 这项1期临床试验在一个转诊中心（Memorial Sloan Kettering癌症中心，美国纽约）开展，采用3+3的剂量爬坡设计。于2012年12月24日至2016年5月3日期间入组受试者，并随访和分析至2018年2月28日。入组标准包括：大于1岁、耐药性或复发性神经母细胞瘤，不考虑既往治疗的数量或类型。所有57名受试者都满足以上标准，并按照试验方案接受了治疗，纳入分析。 干预 如果患者中的抗人抗体（指人体免疫系统对人源的免疫球蛋白产生的抗体）持续阴性，治疗周期为一个月。每个周期中，于周一、周三和周五给予hu3F8静脉输注30分钟，输注的5天前至输注的最后一天期间每日皮下要给粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。在第2个周期之后，将hu3F8的剂量增加至已证实安全的最高剂量水平。 主要结局和指标 毒性、药代动力学、免疫原性和疾病缓解情况。 结果 在这57名患者中，有34名（60%）为男性，23名（40%）为女性（男女比为1.5），入组时的中位（范围）年龄为6.8（2.4-31.3）岁，自首次化疗以来的中位（范围）时间为3.1（0.6-9.0）年。受试者接受试验治疗的中位周期数为4（1-15）个。治疗在门诊进行，出现了可逆转的神经病理性疼痛，但未出现非预期的毒性反应。未确定最大耐受剂量。剂量递增与血清水平增加有关，一直持续至9.6 mg/kg/周期（约为288 mg/m2）的剂量，这一剂量比标准剂量75 mg/m2/周期或100 mg/m2/周期的dinutuximab和m3F8高2.5倍以上。这57名患者中有5名（9%）患者在第1个周期之后出现抗人抗体阳性，其中包括之前未接受过抗GD2抗体治疗的10名患者中的1名（10%），以及之前接受1或2种抗GD2抗体治疗的47名患者中的4名（9%）。抗神经母细胞瘤的效果中包括较高剂量下的明显缓解，以及虽然有复发史但仍可延长无进展生存期。 结论和意义 这项1期临床试验发现，hu3F8与适当的毒性反应、低免疫原性以及显著的抗神经母细胞瘤活性有关；目前正在开展2期试验。 参考 Kushner BH, Cheung IY, Modak S, Basu EM, Roberts SS, Cheung N. Humanized 3F8 Anti-GD2 Monoclonal Antibody Dosing With Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Patients With Resistant NeuroblastomaA Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online September 20, 2018. 你可能还喜欢 |
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