''肝心''对话：肝病与心脏病之间的相互影响

中华消化杂志, 2018,38(2) 郭晓钟 赵剑成 祁兴顺

肝硬化存在以心输出量增加和外周阻力降低为特点的全身高动力循环状态。肝硬化可导致循环血容量的重新分布，有效循环血容量、动脉血压降低，容量和压力负荷的改变激活交感神经系统，进一步加剧高动力循环状态和心肌张力。肝硬化可造成心脏收缩功能、舒张功能和心肌细胞电生理学的异常，即肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy)。另外，心力衰竭也可引起淤血性肝病，长期淤血将进一步导致心源性肝硬化。肝功能指标，如胆红素、GGT、白蛋白等，也是预测心力衰竭患者死亡的重要指标。现从整合医学角度探讨肝病与心脏病之间的相互影响。

一、肝硬化心肌病

1．定义：

肝硬化心肌病是由指肝硬化引起的一种以心肌收缩功能、舒张功能，以及电生理学异常为特点的慢性心功能不全，在生理、病理和药理等应激状态下更加明显。国际胃肠病学大会制定的肝硬化心肌病诊断标准如下。①收缩功能异常：在体力活动、血容量改变和药理刺激等应激状态下，心输出量的增加幅度减少或静息状态下射血分数<55%。②舒张功能异常：舒张早期与晚期心室充盈速度最大值之比(e><1.0，减缓时间>200 ms，等容舒张期>80 ms。③支持标准：电生理学异常、心肌变时性改变、QT间期延长、电机械收缩不同步、左心房扩大、心肌肥大、B型钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)和B型钠尿肽前体(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)升高、肌钙蛋白升高^[1]。

2．收缩功能异常：

肝硬化存在以心输出量增加和外周阻力降低为特点的全身高动力循环状态。因此，在静息状态下，其潜在的左心室收缩功能异常并不明显。然而，在体力活动、病理、药物等应激状态下，回心血量增加，心脏射血分数增加，收缩功能障碍则表现得更加明显。肝硬化患者在体能运动测试后射血分数和心脏指数增加并不明显，而且肝硬化腹水患者上述指标增加幅度较肝硬化无腹水患者更低。

3．舒张功能异常：

几乎所有肝硬化患者都有一定程度的舒张功能障碍，且先于收缩功能障碍出现，在静息状态下仍然存在。其解剖结构改变包括左心室肥大、左心房直径增加，其组织病理学改变包括心肌细胞肥大、水肿、渗出、间质纤维化、色素沉着和空泡形成等。心肌肥厚、间质纤维化造成心肌顺应性下降，阻碍左心室充盈，增加左心室舒张末期压力^[2]，与左心房增大共同导致左心室舒张期血液内流时间延长，多普勒超声心动图提示E/A值减小和减缓时间延长。舒张功能异常的严重程度可通过平均舒张早期二尖瓣血流速度与二尖瓣环运动速度比值(E/e)、左心房容积，以及左心室收缩末期左心房张力峰值等指标进行评估。

4．电生理学异常：

40%～60%的肝硬化患者存在电生理学异常，主要表现为QT间期延长和心房纤颤。最近，笔者团队回顾性纳入了1 268例中国肝硬化患者，评估了肝硬化患者中QT间期延长的发生率和危险因素，以及其对院内病死率的影响^[3]，发现QT间期延长的发生率是38.2%。QT间期延长的危险因素包括酗酒，高龄，更为严重的腹水，增高的胆红素、肌酐、尿素氮、PT、国际标准化比值、Child评分和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分，降低的红细胞计数、血红蛋白、血清钙。然而，QT间期延长与住院病死率无明显关系(P＝0.276)。Vannucci等^[4]也回顾分析了757例接受肝移植患者的临床资料，19例(2.5%)在肝移植前合并心房颤动；其中，3例在肝移植术后30 d内死亡(1个月生存率为84.2%)，3例术后1年内死亡(1年生存率为68.4%)。心房颤动组的1个月死亡风险是无心房颤动组的5.29倍(P＝0.003 4)，1年死亡风险是3.28倍(P＝0.000 8)。基于以上研究，QT间期延长在肝硬化患者中的发生率较高，QT间期延长与酒精性肝硬化和更严重的肝功能障碍存在显著的正相关。另外，伴有心房颤动的患者肝移植术后死亡风险显著增加。

5．BNP和肌钙蛋白水平异常：

肝硬化患者较健康受试者的proBNP和BNP水平更高。另外，proBNP和BNP水平与肝硬化的严重程度显著相关。笔者研究团队Zhao等^[5]发现，proBNP>900 ng/L的患病率是41.72%(63/151)。总体分析中，proBNP与腹水(r＝0.311，P<>r＝－0.240，P＝0.003)、血小板(r＝0.312，P<>r＝0.508，P<>r＝0.516，P<>r＝0.227，P<>r＝0.426，P<>r＝0.195，P＝0.016)有明显相关性。无论患者是否有心脏疾病史，proBNP均与腹水、红细胞、肌酐、尿素氮、Child评分和MELD评分显著相关。另外，超敏肌钙蛋白>0.05 mg/L的患病率是11.22%(45/401)。总体分析中，超敏肌钙蛋白与年龄(r＝0.273，P<>r＝0.226，P<>r＝－0.26，P<>r＝0.452，P<>r＝0.444，P<>r＝0.253，P<>r＝0.372，P<>r＝0.209，P<>

二、心源性肝硬化

早在1833年，Kiernan教授首次将心力衰竭引起的肝脏形态学改变称为'豆蔻肝'('nutmeg'congested liver)。20世纪初期，研究主要阐述了肝小叶中心静脉淤血的形态学改变。20世纪50年代，Sherlock等发现，心力衰竭患者中肝小叶中央区存在肝细胞坏死。

多数晚期心力衰竭患者存在肝淤血，肝窦扩张和肝小叶中央区坏死、纤维化；约80%的心力衰竭患者发生肝纤维化；37%的心力衰竭患者发生肝硬化^[6]。在心力衰竭患者中，'淤血性肝病'的光学显微镜下形态学特点为肝小叶中央静脉充血和肝窦扩张、肝小叶纤维支架塌陷、肝小叶中央区纤维化。纤维组织增生包裹并分割肝实质单位，形成假小叶，后期纤维组织增生甚至可延伸到门静脉区。长期肝小叶中央静脉淤血会导致淤血性肝纤维化、心源性肝硬化。

慢性心源性肝病可表现为肝肿大、质地坚硬，也可表现为黄疸，ALP、GGT和TBil等胆汁淤积有关的实验室指标增高。肝小叶中央静脉压力增高，挤压胆小管，胆红素排泄障碍，进而导致胆汁淤积。此外，也可表现为转氨酶升高、白蛋白合成减低。

三、肝功能指标评估心力衰竭患者预后

胆红素增高与心脏压力负荷相关，是心力衰竭患者最为重要的死亡预测指标。此外，白蛋白、GGT也是预测慢性心力衰竭患者死亡的指标。MELD评分和MELD-Ⅺ评分对评估充血性心力衰竭预后有一定的价值^[7]。在行肝移植的晚期心力衰竭患者中，MELD评分>12分与1年病死率增加有关。然而，心力衰竭患者常需抗凝治疗，限制了MELD评分的应用。MELD-Ⅺ评分排除了国际标准化比值和PT，可改进预后评估的准确性。心力衰竭患者中，MELD-Ⅺ评分≥10分是心源性死亡和全因死亡的独立预测因子。MELD-Ⅺ评分<>^[8]。综上，肝功能指标和MELD-Ⅺ评分与心力衰竭患者的预后存在一定的相关性。

四、心脏相关指标评估肝硬化患者预后

BNP水平增高不仅可反映肝硬化患者的心功能异常，也与Child评分存在密切关系。2005年，Yildiz等^[9]评估了BNP与失代偿期非酒精性肝硬化严重程度之间的关系。腹水患者较无腹水患者的BNP水平更高(P＝0.033)；伴有肝性脑病患者较无肝性脑病患者的BNP水平更高(P＝0.014)；伴有自发性腹膜炎患者较无自发性腹膜炎患者的BNP水平更高(P<>P＝0.017)和0.710(P<>^[10]发现，左心房直径增大是影响肝硬化患者生存的独立危险因素(风险比＝3.42，P＝0.005)。多因素分析也显示，E/e值增加(风险比＝1.22，P＝0.003)、心率增加(风险比＝1.04，P＝0.030)、平均动脉压减低(风险比＝0.96，P＝0.011)与肝硬化死亡密切相关。由此可见，反映心功能的超声指标与BNP和肌钙蛋白等实验室指标一样，对肝硬化死亡风险评估具有重要意义。

五、总结

临床诊治肝硬化的过程中，应从整合医学角度看待肝病与心脏病的相互作用，认识肝硬化心肌病，以及心力衰竭引起心源性肝硬化的潜在风险，需重视肝功能指标评估心力衰竭预后，以及心脏功能指标评估肝硬化预后的临床价值。

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