深入解析达可替尼

达可替尼（Dacomitinib，PF-00299804，商品名VIZIMPRO）是辉瑞研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在美国已获批用于一线治疗具有EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

英文说明书地址：

https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2018/211288s000lbl.pdf

剂量和给药方法

※标准给药方案

达可替尼片有15mg（最低剂量），30mg，45mg（标准剂量）三种规格。每天一次，随餐或空腹口服。高脂或高热量食物不影响达可替尼的血药浓度。如果发生呕吐或漏服，当日不需要补服。
※间歇给药方案

ARCHER1042二期临床试验研究了达可替尼间歇给药方案，第1-10天45mg每天一次，第11-14天空窗，14天为一个周期，第15天重新开始。研究结果显示该方案可以减少不良反应（特别是腹泻和发生比例。患者第一个周期的药峰浓度（Cmax）变化见表1。

※脉冲给药方案

NCT01858389二期临床试验研究了达可替尼脉冲给药方案，剂量方案见表3，剂量增减间隔为15mg。临床试验分二组，A组纳入16名EGFR-TKI耐药而且T790M突变的NSCLC患者，客观有效率为6.3%，中位治疗持续时间为82天；B组纳入25名非T790M突变的NSCLC患者，客观有效率为0%，中位治疗持续时间为39天。不良反应与标准给药方案类似，没有患者因不良反应停药，21%的患者减量。5名患者剂量爬坡到75mg每天二次，3名患者90mg每天二次，1名患者105mg每天二次。没有患者发现QT周期间隔延长。达可替尼脉冲给药方案的平均血药浓度和药峰浓度略高于标准给药方案，而疗效并没有显示增加。

※联合用药方案

达可替尼典型的联合用药方案有：达可替尼联合化疗；达可替尼联合MET抑制剂；达可替尼联合第三代EGFR抑制剂等，见表4。

剂量调整

在不良反应3级以上时暂停达可替尼，改善至1级以下时，减去15mg剂量重新服用达可替尼。如果减量至15mg时仍出现3级以上或不能耐受的不良反应，则永久停止达可替尼。

当出现间质性肺病时，永久停止达可替尼。

ARCHER 1050三期临床试验，66%的患者因不良反应减量，38%的患者减量至30mg，28%的患者减量至15mg。减量后患者的3级以上不良反应比例减少，见图1。

与没有减量的患者相比，减量患者的疗效（PFS和OS）并没有减弱，反而更好，见图2。

药代动力学
达可替尼的生物利用度80%，口服6小时后到达最高血药浓度，半衰期70小时，经过14天（约5个半衰期）后达到稳定血药浓度（5.7倍首日血药浓度）。达可替尼2-60mg每天一次时，血药浓度与剂量成正比线性关系。达可替尼的血浆蛋白结合率98%，表观分布容积1889升，表观血浆清除率24.9升每小时。达可替尼主要通过肝脏代谢，CYP2D6是其主要代谢酶，而CYP3A4酶影响很小。

药物相互作用

合用质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑等）时，达可替尼的药峰浓度降低51%。H2受体拮抗剂（雷尼替丁和法莫替尼等）对达可替尼的影响尚没有研究，建议错开服用达可替尼前6小时或服用达可替尼后10小时以内的时间段。铝碳酸镁片（达喜）等中和胃酸原理的抗酸药不影响达可替尼的血药浓度。

不良反应处理

用达可替尼治疗肺癌患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎，这四类不良反应比易瑞沙、特罗凯和凯美纳发生频率更高，程度更严重。达可替尼没有心脏毒性。

 

※间质性肺炎
ARCHER1050三期临床试验，达可替尼组发生间质性肺炎的比例是0.7%。当出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。间质性肺炎发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。

靶向药引起的间质性肺病

※腹泻
应避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等，推荐小米粥和热苹果泥。注意腹部的保暖，清洁臀部和肛周，避免感染。

腹泻症状较轻时：可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。

易蒙停的使用方法（不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻）：易蒙停4mg，随后2mg每4小时，至腹泻停止12小时停药；若24小时后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg每2小时，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，停服达可替尼。

也可考虑治疗开始时，就联用半夏泻心汤。

半夏泻心汤预防阿法替尼所致腹泻

※甲沟炎
甲沟炎初起时表现为一侧甲沟红肿疼痛，可进一步化脓感染，还可扩散至指（趾）甲根部及对侧甲沟，形成指指（趾）甲周围炎，也可扩散至甲下形成甲下脓肿。

预防：及时修理指（趾）甲，甲沟两侧不留趾甲尖，但不可过短、过深，保持局部清洁，不穿过紧的鞋子。

处置：轻者局部涂抹碘伏，碘伏干燥后使用百多邦外敷。或使用聚维酮碘溶液（艾利克）浸泡，并适当应用头孢等抗生素。已经成脓的，甲旁切开排脓。如果指甲嵌入肉中，可考虑部分趾甲切除术（侧切），尽量不采用拔甲。

※口腔溃疡
聚维酮碘溶液、康复新液、Bayersm-33 GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。

※皮疹

预防：从服药开始，每天二次全身使用不含酒精的润肤乳液（如维生素E乳，尿素维E护肤膏等）。减少日晒时间，使用防晒用品。

轻中度皮疹：无需停药或减量，局部使用莫匹罗星软膏（百多邦）、红霉素软膏、维生素B6软膏或拔毒生肌药膏。皮肤干燥伴瘙痒者使用含酚炉甘石洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部，瘙痒严重者口服开瑞坦（氯雷他定片），每天10mg一次。

重度皮疹：美满霉素（盐酸米诺环素胶囊）或强力霉素（盐酸多西环素片），每天二次，100mg一次，疗程二周。二周后若无明显改善，则按说明书减量或停用达可替尼。

※ 其它辅助药物

胃黏膜保护剂：瑞巴派特和康复新液等。

抑制胃酸：铝碳酸镁片和胃仙U等。

胃炎和胃溃疡：太田胃散和蚬壳胃散等。

恶心和呕吐：胃复安（甲氧氯普胺片）和生姜提取物胶囊等。

靶点活性

达可替尼的靶点与阿法替尼相同，都是EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂。

脑实质和脑膜转移

虽然目前还没有达可替尼治疗脑转移NSCLC患者的数据发表，但从中国患者的实际使用经验来看，达可替尼治疗脑实质或脑膜转移NSCLC患者的疗效良好。