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本文内容已经过同行评议，以优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华外科杂志》不保证其数据与印刷版内容的一致性。 【引用本文】张太平，邱江东，冯梦宇，等．胰岛素瘤的诊治经验与思考[J]．中华外科杂志，2018，56（11）：801-804． 张太平 邱江东 冯梦宇 赵玉沛 ｛中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科｝ 胰腺神经内分泌肿瘤是起源于胰腺神经内分泌细胞的罕见肿瘤，其中功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占22%[1]。胰岛素瘤是最常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，约占后者的70%，发病率约为0.4/10万人[2]。尽管胰岛素瘤的恶性程度较低，但由胰岛素瘤引起的长期低血糖对人体重要器官可造成不可逆损伤，严重影响了患者的生活质量。近年来，胰岛素瘤的诊断和治疗取得了长足的进步，但各级医疗中心的诊治水平存在明显差异，基层医院误诊漏诊率仍较高，因此，进一步提高胰岛素瘤的规范化诊治水平具有重要意义。 胰岛素瘤相对罕见，临床症状表现各异，易漏诊误诊，且肿瘤术前定位困难，尤其对于多发胰岛素瘤，漏诊会导致手术失败。因此，明确胰岛素瘤的定性诊断和定位诊断是规范化治疗的重要前提。 （一）定性诊断 胰岛素瘤的定性诊断主要依赖临床表现与实验室检查。典型的临床表现是发作性低血糖、发作时血糖<2.2 mmol/l及进食后症状可缓解，即whipple三联征[3]；低血糖发作时需要同时检测血糖、胰岛素、c肽、胰岛素原及β－羟丁酸水平。我院既往研究结果表明，约96.0%的患者有典型的whipple三联征，但因低血糖发作时的临床表现各异，高达44.3%的患者在就诊过程中被误诊。其中以误诊为癫痫最常见，占误诊总病例的64.3%[4]。此外，低血糖发作时测定胰岛素与血糖比值="">0.3也是诊断胰岛素瘤的重要依据，灵敏度可达89.7%[5]。但由于目前测定的胰岛素仅为真胰岛素，即使胰岛素与血糖比值<0.3也不能够排除胰岛素瘤的诊断。对于临床表现不典型的患者，由于胰岛素瘤可自主分泌胰岛素，且不受血糖状态的调控。因此，国内外相关指南均推荐将72> （二）定位诊断 定位诊断可以明确胰岛素瘤的部位、数目及是否转移，是决定手术方式的重要手段。术前定位不明确的肿瘤可采用手术探查结合术中超声定位。绝大多数胰岛素瘤单发、直径小，普通的影像学检查难以发现，多发性胰岛素瘤的术前定位尤为困难。近年来，随着影像学技术的不断发展与进步，胰岛素瘤的定位诊断准确率逐渐提高，经历了由复杂到简单，由有创到无创的转变。 1．术前侵入性检查： 20世纪80年代，侵入性检查开始运用于临床，胰岛素瘤的定位诊断准确率明显提高。主要包括选择性动脉造影、经皮经肝门静脉置管取血测定胰岛素、动脉刺激静脉取血测定胰岛素等。根据我院单中心经验，上述三种方法对胰岛素瘤定位诊断的灵敏度分别可达84.6%、88.1%、87%[4]，在胰岛素瘤定位诊断中发挥了重要作用。但这些检查创伤大、费用高、操作复杂，只能在较大的胰腺中心开展，不利于全面推广，现已逐渐弃用。近年来，超声内镜技术也逐步应用于胰岛素瘤的定位诊断，检出率在80%左右，可用于小的或多发胰岛素瘤的定位，但患者对其耐受性较差，且检查结果受检查者的临床经验影响较大，目前仅作为CT、MRI等非侵入性检查诊断不明确的补充手段，必要时可行超声内镜引导下细针穿刺活检明确诊断。 2．术前非侵入性检查： 非侵入性检查方法近年来发展迅速，已成为胰岛素瘤定位诊断的主要手段。常规腹部超声和CT平扫对胰岛素瘤的检出率较低，但胰腺CT灌注成像技术的应用使胰岛素瘤的定位诊断取得了长足进步，其检出胰岛素瘤的阳性率可达92.7%，并且能够提供肿瘤与血管和胰管之间的关系，已成为我院术前定位诊断的首选方法[4,6]。3T磁共振弥散加权成像对胰岛素瘤的检出率在95%以上，在判断肿瘤与主胰管距离上比CT扫描更具优势[7]。此外，针对常规检查无法诊断的胰岛素瘤，我院将新型示踪剂68Ga－NOTA－exendin－4与PET－CT结合，利用胰岛素瘤中的胰高血糖素类肽受体显像，将胰岛素瘤定位诊断的灵敏度提升至97.7%[8,9]。该检查尤其对G1、G2级胰岛素瘤的检出率较高，对于只有低血糖症状而生化检测无法确诊的患者，65.2%的患者可以通过该检查定位病灶，其中的40%患者经生长抑素受体显像和常规增强CT或MRI未检出病灶。但该项检查成本较高，暂未在临床普及，仅用于科研或诊断困难者。 3．术中定位： 术中定位主要包括手术探查和术中超声，其定位准确率高达95%～100%，是胰岛素瘤定位诊断中不可或缺的环节。即使对于术前已准确定位的肿瘤，也应该在手术中再次核实肿瘤部位和数目，避免遗漏病灶导致手术失败。术中超声可发现隐匿的胰岛素瘤，还可探查肿瘤与血管及主胰管的关系，有助于手术方式的选择，也有助于降低术后胰瘘等并发症的发生率。极少数情况下，术前和术中均诊断困难时可采用肿瘤活检术以明确诊断。 胰岛素瘤的治疗以手术治疗为主，手术是唯一能够治愈胰岛素瘤的方法。对于因过度肥胖等不适宜手术的良性胰岛素瘤，经多学科团队讨论后可考虑非手术治疗，包括无水酒精局部注射等消融治疗。对于恶性胰岛素瘤，如果合并无法彻底切除的肝转移灶或肿瘤不可切除，可采用非手术综合治疗模式，包括生长抑素及其类似物的应用、肝动脉栓塞化疗及放化疗等。 （一）手术治疗 手术是唯一能够治愈胰岛素瘤的方法。截至目前，我院已开展各类胰岛素瘤切除术700余例，包括开腹、腹腔镜及机器人胰岛素瘤切除，是国际上最大的单中心胰岛素瘤病例组。手术方式的选择需综合考虑肿瘤的大小、数目、位置与良恶性。对于良性肿瘤，若未侵犯主胰管则应首选胰岛素瘤摘除术。若肿瘤较大，侵犯主胰管，则应根据肿瘤位置行胰体尾切除、胰腺节段切除或保留十二指肠的胰头切除术。对于恶性肿瘤，应尽量切除原发病灶、周围淋巴结及肝脏的孤立转移灶，对于位于胰头区的恶性胰岛素瘤可考虑行胰十二指肠切除术，胰体尾的恶性胰岛素瘤则可行胰体尾联合脾切除。对于无法手术切除的恶性肿瘤，减瘤手术能够减轻患者症状，减轻肿瘤负荷。 对于多发性胰岛素瘤，局部摘除仍是主要手术方式，若部分肿瘤位置较深，局部切除有胰管损伤风险，则应行解剖性胰腺切除术。需要指出的是，肿瘤局部切除后应监测血糖，若血糖无明显上升则应考虑有微小肿瘤残余或同时合并胰岛细胞增生。此时应采用术中超声联合术中触诊仔细探查，并适当放宽解剖性胰腺切除的指征[10,11]。合并多发性内分泌肿瘤1型的多发胰岛素瘤常散在分布于胰腺和十二指肠，具有早期发病、潜在恶性、具有家族史及复发比例高于散发型等特点，因此，有学者认为对于此类患者应行胰头部肿瘤摘除加远端胰腺次全切除术[12]。但结合我中心的经验，对于发病年龄较轻的患者应尽量行肿瘤摘除术，保留正常胰腺组织，避免继发性糖尿病；若摘除术后肿瘤复发，则可行肿瘤摘除联合胰体尾切除术。 随着微创技术的发展和腹腔镜器械和机器人手术系统的更新，微创理念已深入人心。微创技术在胰腺手术中的应用日臻成熟，我院已开展联合三维腹腔镜或达芬奇机器人手术系统与术中超声对胰岛素瘤进行精准切除，最大限度保留正常胰腺组织，减少手术创伤，缩短手术时间，出血、感染发生率极低[13]。对于胰体尾良性胰岛素瘤，首选腹腔镜或机器人胰岛素瘤摘除术或保留或不保留脾脏的胰体尾切除术；对于胰头良性肿瘤，亦可考虑腹腔镜或机器人摘除术，必要时行Whipple术；对于恶性胰岛素瘤，需根据术者微创手术所处的学习曲线及肿瘤和门静脉等重要血管的密切程度决定是否行微创术式。尤其是微创Whipple术的开展需要严格把握手术指征，遵循学习曲线规律，需循序渐进、积极稳妥，尽量降低术后并发症发生率和病死率。 （二）非手术综合治疗 胰岛素瘤的非手术综合治疗主要包括生长抑素及其类似物的应用、肝动脉栓塞化疗、无水酒精局部注射及放化疗等。生长抑素及其类似物价格昂贵，虽然可以缓解症状，但没有抗肿瘤作用。有研究结果表明，生长抑素及其类似物可加重低血糖症状，使其长期应用受到了限制。对于不易切除的肝转移灶，术后行肝动脉栓塞化疗、射频消融、冷冻消融及放射性栓塞治疗，可使肿瘤缩小，症状改善。近年来，我院开展了超声内镜引导下肿瘤无水酒精注射消融治疗，68Ga－exendin－4 PET－CT和CT胰腺灌注成像均可用于对比无水酒精注射前后肿瘤体积大小，研究结果表明，无水酒精注射后肿瘤活性下降，患者症状可明显缓解[9]。该方法为胰岛素瘤的治疗提供了新的思路，尤其适用于手术难度大或合并症较多不适合手术的患者。此外，对于无法手术切除的恶性胰岛素瘤，可采用舒尼替尼和依维莫司等靶向治疗或放化疗。 胰岛素瘤患者的围手术期管理涉及多方面内容，主要包括血糖管理与手术并发症的预防。对于定性定位诊断明确的患者，术前应当采取个体化加餐策略，必要时静脉滴注葡萄糖，使术前空腹血糖维持在500 mg/L左右，以避免低血糖发作，并将血糖控制在较低水平，有利于术中切除肿瘤后的血糖监测及对比。胰瘘是胰岛素瘤患者术后最常见的并发症之一，我院回顾性研究结果显示，胰岛素瘤术后临床相关胰瘘发生率为14.4%，其中男性、手术时间>180 min、术中出血量>100 ml是术后胰瘘的独立预后因素[14]。因此，手术过程中应当注意保护主胰管，精细解剖，准确分辨肿瘤包膜和正常胰腺组织之间的界线，尽可能保留正常胰腺组织，同时注意控制手术时间和术中出血量。此外，术中应常规放置引流管，保持引流通畅，监测引流液淀粉酶变化，若无胰瘘发生可考虑尽早拔除引流管，根据实际情况决定是否应用生长抑素类药物。随着加速康复外科在胰腺外科中的应用逐渐普及，胰岛素瘤术后患者恢复快，拔管时间短，下床活动时间早，恢复经口进食早，住院时间亦明显缩短。 MDT已在我国进入快速发展的阶段，成为胰腺疾病诊治的重要组成部分。胰岛素瘤的定性诊断、定位诊断、手术治疗及其他综合治疗涉及内分泌科、放射科、核医学科、消化内科、胰腺外科及肿瘤科等科室，我中心定期开展MDT疑难病会诊，整合这些科室的资源，针对诊断不明确、疑难复杂的胰岛素瘤病例进行讨论，制定具体的诊治计划和方案，同时分配各科室诊疗任务，可明显提高疑难胰岛素瘤患者的诊治效率。尽管MDT在胰岛素瘤诊治中有诸多优点，但涉及多科资源整合，推广和实施难度较大，诊疗流程仍需进一步规范。 近年来，胰岛素的定位诊断发展迅速，微创治疗也日趋成熟。但由于我国地域辽阔，不同地区之间医疗水平发展尚不均衡，基层医院的胰岛素瘤诊治体系尚不规范。尤其是多发性、微小的胰岛素瘤诊治目前仍存在瓶颈，对于诊治体系相对完善的大型胰腺中心，应当积极探索并简化胰岛素瘤的规范诊治流程，逐步推广至基层医院。同时应发挥胰腺外科相关学组的作用，制定胰岛素瘤的诊治规范与共识，联合多中心开展临床研究，推动胰岛素瘤诊治体系的均衡发展，从而进一步提高我国胰岛素瘤的规范化诊治水平。 （参考文献略） |
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