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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 诺奖一落地，免疫学就红透了半边天，癌症治疗各显神通。其中PD-1、CTLA-4更是好风凭借力，一路青云直上，它们作为免疫系统的“刹车”（免疫检查点）未来必然会愈发的炙手可热。 而提及这俩分子，真是让人又爱又恨。所爱者无外乎它俩能守免疫之平衡，可阻止淋巴细胞意外暴走，以免伤己伤身；而所恨者无疑就在于它俩心志不坚，稍不留神就给了肿瘤可乘之机，在被特异性受体（如肿瘤的PD-1L）成功洗脑后，就误上了贼船。 举个栗子，一旦细胞毒T细胞上的PD-1分子结合上肿瘤细胞表面的PD-L1配体后，就立刻能对肿瘤细胞化干戈为玉帛，让其逃之夭夭并在机体内继续为非作歹。 如此下来，机体便会逐渐陷入绝境，要打赢这场生死存亡的战役，就只能求助于免疫抑制剂——CTLA-4抗体和PD-1抗体，而在其调教之下，T细胞也确实做到了迷途知返并重新恢复了武力值。 比如，当T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞顿时心明眼亮，不仅能慧眼识癌，还手刃癌细胞以绝后患。 CTLA-4抗体虽然也和PD-1抗体一样能花式吊打肿瘤，但细究下来，总归是同门不同派。CTLA-4的存在硬生生的截断了T细胞的活化之路，让抗原递呈细胞（APC）的一番努力尽付东流，而其抗体的到来则强制性的扯开了这双掣肘之手，让T细胞如同打了鸡血一般迅速活化，并对癌细胞痛下杀手。 显然，无论是CTLA-4还是PD-1，针对其所研发的免疫抑制剂均可释放被肿瘤踩住的刹车，让免疫细胞去碾压肿瘤细胞，进而实现了一次又一次的癌症暴击。凶残如黑色素瘤细胞、肺癌细胞、肾癌细胞和淋巴瘤细胞，单单只在PD-1检查点疗法的突击下就已经显露出败像，那么在效果翻倍的CTLA-4和PD-1检查点联合疗法的围剿下，更是会溃不成军。 鉴于这种通常被称为“免疫检查点疗法”的治疗可从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后，以及我们看待癌症管理的方式，则其相关癌症免疫疗法也被人誉为普罗米修斯盗取的圣火，给肿瘤患者带来了新的希望。 而诺奖的两位获得者Allison和Honjo所发现的在肿瘤免疫系统中抑制免疫系统刹车的不同策略，正是我们抗击癌症的一个里程碑。毕竟，100多年来，科学家们一直试图利用免疫系统来对抗癌症，但在这两位获奖者的重大发现之前，免疫疗法在临床发展方面的进展并不显著。 目前，针对大多数癌症的检查点疗法（包括CTLA-4和PD-1）正在进行大量的试验，而新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试，那么本文也将介绍几个比较常见的免疫检查点，各位科研有心人可善加利用，必然可在科研路上乘风而上。 1）IDO（吲哚胺2，3-加双氧酶） IDO降解色氨酸 该酶可催化色氨酸氧化分解，原本这是正常的生理过程，但因色氨酸是T细胞发挥免疫作用的必须氨基酸，一旦IDO过度活跃，色氨酸大量被降解以及其讲解产物均会抑制T细胞的活性。 另外，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制周围T细胞的免疫活性（明亮的T细胞变黑了）， 进而形成一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。 2）TIM3 T细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域，是一类选择性表达在Th1细胞的分子，可以通过结合其配体galectin-9来抑制Th1细胞的活性。因此抗TIM3单克隆抗体可以通过抑制TIM3受体以阻止其负性调节免疫系统。 现阶段预测TIM3抑制剂是否能够成功用于癌症治疗的数据还非常少，目前只有一个TIM3抗体MBG453正处于临床研究。 3）LAG3 淋巴细胞激活基因，是表达在激活性T细胞、NK细胞、B细胞以及浆细胞样DC细胞上的一类细胞表面分子，主要和MHC-Ⅱ类分子结合，以调节树突状细胞的功能。 虽然LAG3-MHC-Ⅱ 复合物分子在调节T细胞反应机制尚不明确，但是抗LAG3抗体显示可以增强T细胞增殖以及效应细胞功能。 4）TIGIT 该蛋白是含Ig及ITIM结构域的T细胞免疫受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。 TIGIT在慢性病毒感染过程以及癌症中是高表达的， 因此，抗TIGIT抗体可用于癌症治疗。 5）BTLA BTLA（B细胞和T细胞衰减蛋白）是另一种Ig超家族的检查点负调分子，结构上和CTLA-4及PD-1类似，在B细胞、T细胞、成熟DCs、巨噬细胞等高表达。 BTLA可以和HVEM结合，其中HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员。BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路，并恢复T细胞功能 。 6）VISTA T细胞激活的含V结构域Ig suppressor，又称PD-1H，也是Ig超家族的一类负调分子，和CTLA-4及PD-1结构类似，主要在肿瘤浸润白细胞上高表达。 而它在骨髓来源抑制细胞、调节性T细胞上过表达，也显示出了VISTA在肿瘤免疫逃逸中的作用。所以VISTA抑制剂可以改变肿瘤微环境抑制性特征，减少骨髓来源的抑制细胞，增强DC细胞活性以及CD4、CD8 T细胞的增殖活性。 7）ICOS 诱导性T细胞共刺激分子，属于CTLA4/PD1/CD28家族。人体内ICOS在pDC与T细胞相互作用以及参与naïve CD4 T细胞分化成IL-10分泌性Tr1样细胞中起到重要作用。 ICOS+的乳腺癌患者显示有较差的预后效果，表明Treg与pDC细胞间重要的相互联系，因此中和性抗ICOS单克隆抗体可以作为潜在的治疗药物用于中和乳腺癌患者体内Treg细胞。 MEDI-570是一个特异性抑制ICOS的单克隆抗体，目前正处于临床I期，用于治疗外周T细胞淋巴滤泡样变体或血管免疫母细胞T淋巴细胞癌。 8）KIRs killer免疫球蛋白受体，由不同的MHC-Ⅰ结合分子组成，可负调控NK细胞的活性，以保护细胞免受NK细胞介导的细胞裂解。 因此可通过抑制KIRs/HLA-Ⅰ相互作用获得治疗肿瘤的效果。Lirilumab则是一种非消耗性的抗KIRD2抗体，可以抑制近一半NK细胞的KIRs/HLA-Ⅰ相互作用，从而增加激活效应细胞的数量。 9）CD39 CD39在调节性T细胞以及肿瘤细胞中均可表达，通过将ATP降解成腺苷酸来导致免疫抑制以及免疫细胞功能失调，所以抑制CD39可增强抗肿瘤免疫活性 。 近期的研究显示抗CD39抗体OREG-103/BY40正处于临床前研究，可以减轻肿瘤诱导的CD4、CD8 T细胞增殖抑制并增强细胞毒性T细胞、NK细胞介导的细胞毒性。 最后，尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）重燃了肿瘤免疫疗法的希望，但与其他癌症治疗方法相似，该疗法也是有其副作用的，如迟发反应以及疗效受限等，有时甚至可能危及生命，因为过度活跃的免疫反应也会引发严重的自身免疫反应的 。 所以现阶段很多高强度的持续研究均集中于阐明癌症免疫疗法的具体作用机制，旨在改善其治疗和减少副作用，并希望未来肿瘤免疫治疗药物的联合使用可靶向多种细胞类型以及适应性免疫反应的多个阶段，以及为癌症病人带来更多的福音。 参考文献： 1.https://www./prizes/medicine/2018/press-release/ 2. Immune checkpoint inhibitors: a patent review (2010-2015).（DOI:10.1080/13543776.2016.1176150） |
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