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2015年底，美国前总统Jimmy Carter对外公布了一条爆炸性新闻，在使用默沙东的免疫检查点抑制剂PD-1抗体药物Keytruda之后，已经转移到他大脑中的黑色素瘤消失了。这一度使Keytruda成为抗癌「神药」。  然而，大量的临床研究表明，PD-1抗体对晚期黑色素瘤的应答率也只有28%左右，即使联合使用CTLA-4抑制剂，应答率也仅为40%(1)。这个药似乎格外照顾总统先生。 据统计，全球每年确诊200万到300万例非黑色素瘤类皮肤癌，以及13万多例恶性黑色素瘤。如此看来，大部分患者在使用PD-1抗体之后效果并不是非常明显。科学家需要知道背后的原因。  2017年4月初，一家致力于为癌症患者提供新型免疫肿瘤治疗的生物制药公司 NewLink Genetics让我们看到了新的希望。他们的二期临床研究结果显示，如果在给患者使用Keytruda的同时，再捎带用上他们的IDO抑制剂indoximod的话，52%的患者会出现肿瘤明显缩小或者完全消失，73%的患者病情得到控制。几乎将Keytruda的治疗效果翻了一番啊！而且，联合治疗的不良反应发生率低，明显优于目前临床使用的其他类型的免疫疗法。 这IDO又是个啥？咋这厉害嘞？ 其实IDO对于科学家并不陌生，只是之前对于IDO的研究仅限于控制自身免疫疾病，慢性感染，阿尔茨海默病及神经紊乱性疾病领域（3）。它的全称是吲哚胺2,3-双加氧酶，算了吧，还是直说吧，IDO其实就是人体代谢色氨酸的一个重要的酶，负责降解色氨酸。 IDO降解色氨酸示意图 降解色氨酸就让它降解去吧，毕竟这是人体的一个正常的生理过程。但是，IDO工作的热情过于高涨就坏事了。如果IDO过度活跃，人体的色氨酸就会被大量降解，会带来一系列的问题。对于癌症患者而言，会给猎杀癌细胞的T细胞带来多重打击，导致T细胞丧失猎杀癌细胞的能力。这问题就严重了。 具体过程是这样的。首先，色氨酸是T细胞发挥免疫作用的必须氨基酸，IDO介导色氨酸的降解，使局部环境色氨酸含量下降，以抑制T细胞的活性，这是一重打击。其次，色氨酸的降解产物也对T细胞有抑制作用，这再次伤害了T细胞。 色氨酸（TRP）被树突状细胞里面的IDO降解成犬尿氨酸（KYN），树突状细胞周围的T细胞活性被抑制（明亮的T细胞变黑了） 这还不算完。在肿瘤引流淋巴结中，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中，都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制（2）。 肿瘤细胞分泌的IDO也会创造一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一来就失活 悲剧了，我的T细胞。我以为只有PD-1/PD-L1通路会抑制你，打压你。原来还有个IDO，难怪单用Keytruda效果不好，联合使用indoximod效果翻番。难怪免疫治疗领域大牛陈列平教授在接受《知识分子》采访时说，「肿瘤免疫逃逸的机制不仅只有PD-L1一种，还有许多机制我们仍不清楚，我们只看到了冰山一角。抗PD治疗无效的病人可能仍与免疫逃逸有关，也就是说还有其他尚未发现的机制。」 既然IDO的问题科学家都知道了，那解决办法也就顺理成章出来了。GDC-0919和epacadostat这两个药，直接抑制IDO酶活性抑制色氨酸的降解。 NLG919（蓝色）直接抑制IDO 而indoximod通过干扰T细胞中色氨酸降解的信号转导抑制色氨酸的降解，以及扭转树突状细胞对T细胞的抑制。 Indoximod扭转树突状细胞对T细胞的抑制 两者都能激活T细胞产生免疫反应最终抑制或消灭肿瘤组织。 Indoximod和NLG919最终目的都是激活T细胞 激活的T细胞产生免疫反应，消灭肿瘤组织 然而，科学家发现，虽然IDO抑制剂的使用可以激活人体免疫系统，但是肿瘤组织也会通过其他的方式进行免疫逃逸，IDO抑制剂单独使用治疗效果有限。这说明IDO抑制剂做不了主角，只能给其他的免疫检查点抑制剂做配角。 然而若与其他疫苗或者免疫检查点抑制剂例如PD-1抑制剂合用，产生协同作用，则大大的提高了应答率。对多种癌症显示良好的抑制作用。这也难怪之前默克和Incyte宣布将其检查点抑制剂Keytruda与epacadostat进行合作研究之后，BMS也赶紧找到Incyte宣布其检查点抑制剂Opdivo与Epacadostat也将合作。而罗氏也赶紧找到NewLink，同他旗下的Indoximod寻求合作。从目前全球几大顶尖的制药公司都跪求与IDO抑制剂合作来看，IDO抑制剂的火热程度可想而知。 目前几大IDO抑制剂都处于临床研究阶段，有几个药物已经到了临床二期或三期，很快将会上市。 Incyte目前产品的研发进度 目前Incyte旗下的IDO1抑制剂Epacadostat在对黑色素瘤的研究已经到了临床3期
NewLink目前产品研发进度，NewLink旗下的Indoximod目前也都在临床2期 从PD-1抑制剂的大热，到IDO抑制剂的发现，免疫治疗对癌症特别是晚期癌症的应答率显著提高，为癌症患者带来了希望。然而即便如此，IDO抑制剂与PD-1抑制剂合用对癌症的应答率也仅52%，仍然有很大的提升空间。因此，对肿瘤的免疫逃逸机制仍需继续研究。相信随着免疫治疗的发展，在不就的将来，我们将彻底战胜癌症。
参考文献： 1. Baumeister S H, Freeman G J, Dranoff G, et al. Coinhibitory pathways in immunotherapy for cancer[J]. Annual review of immunology, 2016, 34: 539-573. 2. Munn D H, Mellor A L. Indoleamine 2, 3-dioxygenase and tumor-induced tolerance[J]. The Journal of clinical investigation, 2007, 117(5): 1147-1154. 3. Guillemin GJ, Brew BJ, Noonan CE, Takikawa O, Cullen KM. 2005. Indoleamine 2,3 dioxygenase and quinolinic acid Immunoreactivity in Alzheimer's disease hippocampus. Neuropathology and Applied Neurobiology 31:395-404 4. http://www./bulletin/volumes/87/8/09-030809/zh/  |
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