免疫组合火热 IDO抑制剂提高总体响应率近80﹪

 

美国癌症研究协会（AACR）年会上的一则新闻吸引了诸多研究者的眼球：药明康德合作伙伴NewLink Genetics宣布，在一项2期临床试验中，IDO通路抑制剂indoximod与免疫检查点抑制剂Keytruda的组合疗法在晚期黑色素瘤中取得了显著的疗效，效果优于Keytruda（pembrolizumab）单独使用。这也让IDO抑制剂与PD-1通路抑制剂两者结合的免疫疗法组合疗法继续升温。

▲黑色素瘤是一种造成重大影响的皮肤癌（图片来源：NewLink）

本项联合疗法针对的黑色素瘤是一种皮肤癌，它的病例数在过去30年里持续增长。据估计，2017年，全美将有87110名新发黑色素瘤病例，并有9730人因为这种恶疾而死亡。转移性黑色素瘤或晚期黑色素瘤是这种疾病最为严重的形式。一旦肿瘤转移到其他器官，患者的五年生存率就会锐减到18%，严重威胁到他们的生命。因此，患者群体也期待着能有全新疗法为他们带来治疗。

先前，美国FDA已经批准了免疫检查点抑制剂Keytruda上市，用于治疗晚期黑色素瘤。Keytruda是一种人源化的抗PD-1抗体，能够通过抑制PD-1与其配体的结合，起到激活T细胞对肿瘤展开攻击的作用。尽管它在多项适应症上取得了很大的成功，但研究人员依旧相信，组合疗法能让它发挥更大的功效。

▲研究人员想要进一步提高Keytruda等免疫检查点抑制剂的疗效

（图片来源：cbsnews）

“在FDA批准pembrolizumab上市作为一线疗法治疗晚期黑色素瘤的KEYNOTE-006 3期临床试验中，它的总体响应率为33%。这意味着有33%的患者，其肿瘤出现了部分或完全缩小，”爱荷华大学（University of Iowa）内科医学系的助理教授，该2期临床试验的主要负责人Yousef Zakharia博士说道：“我们想要进一步研究，这一响应率能否在IDO通路抑制剂与pembrolizumab的联合作用下得到提高。”

Zakharia博士提到的IDO通路也和免疫系统相关，它能通过抑制T细胞的功能，对免疫响应产生调节，避免错误的免疫反应。它最有名的应用场景之一，是防止孕妇的免疫系统对胎儿进行攻击。然而，一些肿瘤会利用这一通路，逃避免疫系统的攻击。也正是因为如此，IDO通路成为了肿瘤免疫疗法的一个潜在靶点。

▲NewLink研发的两款IDO抑制剂的机理 （图片来源：NewLink）

NewLink公司开发了两款IDO通路的抑制剂indoximod与GDC-0919，前者能干扰由IDO介导的色氨酸信号通路，后者则能直接抑制IDO酶。在一项名为NLG2103的2期临床试验中，研究人员招募了大量晚期黑色素瘤患者，以评估indoximod与免疫检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda）、ipilimumab（Yervoy）、与nivolumab（Opdivo）的联合治疗效果。

本次公布的中期试验结果表明，60名接受了indoximod与Keytruda的患者，总体响应率达到了52%，高于Keytruda单独治疗时的33%。此外，这款联合疗法的疾病控制率（disease control rate）达到了73%。值得一提的是，这60名患者中，有9名罹患眼部黑色素瘤（ocular melanoma），它们是一类难治的黑色素瘤。如果剔除这9名患者，总体响应率和疾病控制率将进一步上升为59%和80%。与Keytruda单独治疗相比，总体响应率提高近80%。

“这些数据令人印象深刻，并表明了这种组合疗法有潜力进一步提高现有疗法的响应率，造福晚期黑色素瘤患者，” Zakharia博士说道：“重要的是，我们的组合疗法耐受性很好，毒性没有出现显著上升。”

▲NewLink总裁兼首席医学官Nicholas Vahanian博士看好其在研新药在未来的前景（图片来源：Iowa Biotechnology Association）

NewLink的总裁兼首席医学官Nicholas Vahanian博士也对这一结果表示兴奋，他说：“这些新数据进一步强调了indoximod与其他药物一道作为组合疗法的潜力。总体响应率和疾病控制率的结果令人振奋，也表明indoximod是一个富有潜力的IDO通路抑制剂。”

 

参考资料：

[1] Adding the IDO-pathway Inhibitor Indoximod to Pembrolizumab Improved the Melanoma Response Rate

[2] NewLink grabs the AACR spotlight with IDO pathway, Keytruda combo — shares blitzed

[3] Interim Phase 2 Data Demonstrate Robust Response Rate with Indoximod in Combination with Keytruda? (pembrolizumab) for Patients with Advanced Melanoma at AACR Plenary

[4] NewLink官方网站