【原】IDO恰如当红辣子鸡！要是不知道这个靶点，你好意思跟别人聊天？

2017年美国癌症研究协会年会（AACR2017）4月1日-5日在华盛顿盛大召开。会议期间，除了PD-1/PD-L1依然霸屏之外，还有一个新靶点猛然蹿红，那就是IDO，可以先感受一下新闻热度：

• 3月31日，默沙东/Incyte透露了双方关于epacadostat（IDO抑制剂）联合Keytruda（PD-1抑制剂）的7项临床合作开发计划，除了1项正在进行的黑色素瘤III期研究外，还计划开展2项一线治疗NSCLC的III期研究，分别在PD-L1高表达患者和不考虑PD-L1表达水平的患者中进行；2项一线或二线治疗膀胱癌的III期研究；1项一线治疗肾细胞癌的III期研究，1项一线治疗头颈部鳞状细胞癌的III期研究。

• 4月2日，BMS/Incyte联合宣布将把epacadostat + Opdivo一线治疗NSCLC（不考虑PD-L1表达水平）、头颈癌的临床研究推进至III期。双方同时决定扩大2014年达成的ECHO-204 I/II期研究合作，在复发/难治性黑色素瘤患者中开展III期注册研究。

• 4月4日，AACR2017大会公布了一项indoximod（IDO抑制剂）联合Keytruda二线治疗晚期黑色素瘤的II期临床数据，显示二者联用相比Keytruda单独使用可使ORR从33%提高到52%。

Opdivo和Keytruda，时下最火的2个肿瘤免疫治疗药物，一副跪求跟epacadostat联用的姿态，一窝蜂上马8个III期临床。此外，阿斯利康的PD-L1单抗也与epacadostat有早期临床合作。epacadostat这个IDO抑制剂似乎忽然之间成了众星捧月般的药物，它为何能吸引到肿瘤免疫治疗巨头的竞相合作呢？

IDO全名吲哚胺2,3双加氧酶（(indoleamine2,3-dioxygenase，IDO），是人体色氨酸代谢的限速酶，与PD-1一样，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。

其实IDO也并不算是新靶点，制药圈此前对IDO的关注主要停留在阿尔茨海默病及神经紊乱性疾病领域，只不过伴随PD-1爆红而兴起的肿瘤免疫治疗让大家对IDO的关注点发生了转变，而BMS、默沙东力捧epacadostat则让IDO站在了聚光灯下。

PD-1大战升温，IDO乘风起势

PD-1/PD-L1类药物目前成为谈肿瘤必不能绕过的话题。几个药物上市后的表现也非常惊人。

O-K-T全球季度销售数据（亿美元）

注：Tecentriq销售额单位为亿瑞士法郎

不过PD-1/PD-L1类免疫检查点抑制剂单独使用对某些晚期肿瘤的应答率也就20%左右的水平，仍有很大的提升空间。为了挖掘治疗潜力，PD-1/PD-L1与其他各种作用机制药物联用成了主要途径，化疗药物、各种靶向药物（PARP、EGFR）、免疫治疗药物（CTLA-4）、介入疗法等轮番上阵。PD-1+ IDO的组合也被认为可以协同发挥更强的解除免疫抑制的作用。

肺癌是PD-1/PD-L1较早拿下的适应症，也是市场最大的肿瘤适应症，竞争激烈程度可想而知。原本Opdivo、Keytruda、Tecentriq在肺癌领域的座次已经排定（见：PD-1肺癌市场战局已定，其他适应症战况如何？），但AACR2017期间发布的一些新闻又让大家闻到了火药味儿。

默沙东刚说要尽快开展Keytrud联合epacadostat一线治疗NSCLC的III期研究，BMS马上就表态Opdivo联合epacadostat一线治疗NSCLC的III期研究年内就启动，看来BMS对PD-1+ IDO的组合要比PD-1（Opdivo）+CTLA-4（Yervoy）更有信心。

几大肿瘤免疫治疗巨头与Incyte的合作也不是刚开始的，但默沙东、BMS这么给面子，Incyte还是蛮开心的，不仅找上门的合作照单全收，还积极表态对于与第4个上市的PD-1/PD-1L药物Bavencio （avelumab）开展合作持开放态度。

PD-1、PARP大热之后，IDO成了最受追捧的靶点，这以后制药公司手里要是没有一个IDO，是不是见面了都不好意思打招呼？

IDO的神秘面纱何时揭开？

目前关注比较多的IDO抑制剂主要是Newlink的indoximod、NLG2103，以及Incyte的epacadostat。3个药物在作用机制上不尽相同，indoximod直接作用于免疫细胞，逆转IDO信号通路介导的免疫抑制。NLG2103和epacadostat则作用于IDO酶本身，阻止IDO对色氨酸的降解，将T细胞从免疫抑制状态中激活。

尽管IDO热浪滚滚，但目前能拿得出手的临床数据还非常有限，主要集中在黑色素瘤领域。ESMO2016大会上公布的晚期黑色素瘤应答率数据显示，Opdivo + epacadostat的客观应答率与Opdivo + Yervoy接近（53% vs 58%），但不良反应更小一些。今年6月份召开的ASCO大预计会集中披露一些PD-1+ IDO在头颈癌、非小细胞肺癌、肾癌中的数据。

来源：EvaluatePharma