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【引用本文】李志伟，郑新宇. 乳腺导管原位癌治疗的争议与共识[J]. 中国实用外科杂志,2018,38(11):1265-1270.
乳腺导管原位癌治疗的争议与共识
李志伟，郑新宇 中国实用外科杂志2018,38(11):1265-1270
乳腺导管原位癌（DCIS）是非浸润性的恶性疾病，通常被认为是浸润性乳腺癌（IBC）的前驱病变。约14%～53%的病例在30年内可以进展为IBC；DCIS的主要治疗目标是预防其进展为IBC；阴性切缘的保乳手术（BCT）包括肿块切除术，辅以放疗为标准治疗策略。通常不必实施前哨淋巴结活检，除非是高风险病人；辅助内分泌治疗可降低复发风险。没有证据显示化疗或抗HER2治疗能有效抑制DCIS转化为IBC，但HER2阳性可能是DCIS预测复发的预后因素。
作者单位：中国医科大学附属第一医院乳腺外科，辽宁沈阳 110001 通信作者：郑新宇，E-mail：xyzheng@cmu.edu.cn
乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）是非浸润性的恶性乳腺疾病，目前通常被认为是浸润性乳腺癌（invasive breast carcinoma，IBC）的前驱（precursor）病变［1-2］。随着诊断技术的进步，越来越多的DCIS被临床发现，如目前DCIS占美国新发病例的20%左右。由于并非所有的DCIS均可演变成IBC，因此目前乳腺DCIS的治疗存在着很多争议。本文结合最新文献资料，对DCIS治疗的共识与争议进行探讨。
组织学将DCIS描述为发生在乳腺终末导管小叶单位基底膜内范畴的病变［3-4］；即恶性上皮细胞仅局限于乳腺导管内，并未侵及或分枝于基底膜或肌上皮层之外。DCIS的组织病理学特征包括结构亚型和核分级；DCIS根据细胞核异型程度分为低、中、高3个级别。高级别肿瘤表现为明显的细胞核多形性、细胞核大、明显的丝裂原和不规则的染色质。相反，低级别是指细胞核小，更像正常的腔上皮细胞大小和偶尔的核仁及丝裂原。中间等级被定义为介于二者之间，此类分级标准在不同病理学家诊断评估的重复性较差；高级别DCIS占DCIS的42%～53% ，具有高复发风险［5］。组织病理学级别越高，发展为IBC的可能性越大。有研究认为，相对于低级别DCIS，高级别DCIS更有可能发展为IBC（两者分别为13％和36％，P<0.005）［6-7］。 然而，众多分类系统标准差异很大，目前并没有一种被普遍接受的标准［8］。 除根据核异型程度分类，另一种分类是根据DCIS不同的结构模式，包括筛骨状、实体状、粉刺（中央坏死）、微乳头状和乳头状；然而，实际上46%～62%的病例表现为上述多种模式共存［9］。粉刺（中央坏死）模式通常属于高级别DCIS并与不良预后相关，一般认为按该模式分类其预后评估价值有限。 有关DCIS进展为IBC风险的证据非常有限。主要是因为以往诊断的DCIS病人大多数接受了乳房切除治疗，失去了自然演化的观察机会。有限的数据来源于一些最初被误诊为良性病变的病例，该群体在随后的分析中被证实为DCIS，并且在切除活体组织检查（活检）后未接受进一步治疗。经随访观察发现，14％～53％的病例在30年内发生同侧IBC［1-2］。而在复发病人群体中，大部分复发的IBC都发生在原始活检部位或其附近，这表明复发的IBC可能源于不完全切除而非多灶性。
2.1 手术治疗 DCIS在乳房X线检查通常表现为（＞90％）不确定钙化或微钙化［10］。随着X线成像技术敏感度越来越高，越来越多的病例被诊断为广泛或多中心病灶，因而保乳手术（BCT）治疗面临更大的挑战。乳房切除术是 DCIS的有效外科治疗手段。全乳切除术能达到98％的治愈率［11］。有关统计数据显示，病灶直径＜10 mm的病人中行全乳切除术者约占10％，而在病灶直径＞20 mm的病人中约占72％；而低级别和高级别DCIS，行全乳切除术者分别占11％和54％。最大的争议在于并非所有的DCIS都会进展为IBC，对于不进展或低风险进展为IBC病人而言，全乳切除术是否存在过度治疗值得探讨。 Narod等［12］对SEER注册的108 196例DCIS病人的研究显示，BCT（Lumpectomy） 术后辅助放疗的10年癌症死亡率与乳房切除术相比差异无统计学意义。各类研究数据表明，局部肿块切除联合辅助放疗是DCIS病人最常选择的局部治疗方式，并且能够达到与全乳切除一样的局部控制效果。 然而，由于广泛钙化的存在，BCT如何达到足够的阴性切缘是目前最大的争议。美国临床肿瘤学会（ASCO）专家组成的多学科共识小组，以先前的20项研究（包括7883例DCIS）和其他已发表的文献作为证据基础，对切缘宽度和同侧乳房肿瘤复发（recurrence of the ipsilateral breast tumor，IBTR）进行了Meta分析。数据显示2 mm的切缘宽度IBTR的风险最低；而更大的切缘并不会显著降低IBTR［13］。另一项研究中确定的切缘标准也是2 mm［14］。美国国家综合癌症网络（NCCN）认为对于单纯的DCIS，切缘宽度至少为2 mm，对于部分基底或表面切缘不足2 mm又无法进一步补充切缘时，＜2 mm的阴性切缘也是可以接受的［15］。同样，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）的共识认为在BCT中切缘宽度＜2 mm是不足的［16-17］。2017年St. Gallen年会对可接受的最小切缘问题进行了投票。投票结果显示：61.5％的专家认为至少需要2 mm阴性切缘，包括“导管内癌上无墨染”也可接受［16］。在实际手术过程中，外科医生应遵循个体化原则，根据具体情况决定切除范围，以保证足够的切缘距离。 2.2 淋巴结处理 对于IBC，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已成为常规操作。由于DCIS的非浸润性定义，理论上并不需要进行SLNB［18］。然而，研究显示，术前进行空芯针活检时诊断为DCIS，术后病理学检查有10％～30％的病人会升级为浸润性或伴有局部微浸润，这可能与穿刺活检的取样部位有关，使其未发现浸润成分［19-21］。因此，在实际临床工作中，相当大比例的外科医生坚持实施SLNB［22-23］。指南与目前临床实践之间的差异反映了医生对DCIS治疗过程中的一些不确定性存在顾虑，该领域需要进一步的研究证据支持SLNB的规范化及选择性原则［24］。 在对22项研究的大型Meta分析中发现，DCIS病人中仅有7.4％的SLN转移发生率［25］。鉴于此，最新的NCCN和ASCO指南建议在接受BCT的DCIS病人中可不实施SLNB［15，24］。但是，对于部分在术中升级为IBC的病人，应积极考虑行SLNB。ESMO同样支持对乳腺肿瘤直径＞4 cm的高级别DCIS病人行SLNB［17］。ASCO指南则指出：对于将进行乳房切除术或空芯针活检病灶直径＞5 cm或“疑似或证实微浸润”的DCIS病人，应实施SLNB，理由是实施乳房切除术对淋巴管的破坏可能会妨碍日后的SLNB［26］。此外，对于肿瘤位于乳腺外上象限或腋尾部的病例，为避免肿瘤切除对于SLNB成功率可能带来的影响，可考虑同时行SLNB［27］。 2.3 放射治疗 3项前瞻性随机临床研究表明，DCIS 病人术后辅助放疗与不放疗相比，能减少复发风险50％～60％［28-30］。NCCN采纳了这些数 据［15］。纳入3729例DCIS辅助放疗随访10年数据表明放疗可将同侧乳房复发的绝对风险降低15.2％［31］。 关于放疗改善总体生存的研究显示，DCIS中位随访7.17年及15年，发现放疗组和观察组的无病存活率和总存活率差异无统计学意义［1，32］。 放疗本身具有部分低风险，放疗可明显增加罕见恶性肿瘤和心血管疾病的发生率［33-34］。因此，对于复发风险的DCIS病人，放疗可能是不必要的。南加利福尼亚大学提出应用Van Nuys预后指数（van Nuys prognostic index，VNPI）判断DCIS病人的复发风险，根据肿瘤大小、切缘宽度、核分级和年龄计分为4～12分［35］；将VPNI得分4～6分计为低风险组，7～9分为中风险组，10～12分为高风险组。一项包含2945例病例的回顾性研究表明，在低风险组的DCIS病人中，放疗的毒性可能远远超过潜在的收益。尽管局部复发的可能性相对减少50％，但绝对降低幅度可能只有3％［36］。目前仍没有大型临床试验能够证明具有不同复发风险的DCIS病人在放疗中获益的程度，尤其是低风险病人的获益程度存在很大的不确定性。 2.4 内分泌治疗 他莫昔芬是常用的作为IBC辅助治疗的抗雌激素药物，可降低乳腺癌诊断后复发和死亡的风险。DCIS介于乳腺导管非典型增生与浸润性导管癌之间。NSABP（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）预防临床试验显示，他莫昔芬可使非典型导管增生的病人中IBC的发生率降低75%；EBCTCG（Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group）Meta分析表明，他莫昔芬治疗5年后，雌激素受体阳性或受体未知的浸润性肿瘤的乳腺癌的年复发率下降了39%［2］。 NSABP-B24纳入了2061例接受BCT的DCIS病人，接受他莫昔芬和安慰剂治疗的病人在5年内发生乳腺癌事件风险显著下降（累积发生率8.2％vs.13.4％，RR=0.63，P=0.0009）。中位随访13.6年后，接受他莫昔芬治疗的病人同侧乳腺癌绝对复发风险降低3.4%（HR=0.30，95%CI0.21～0.42，P＜0.01），对侧乳腺癌的减少绝对复发风险3.2%（HR=0.68，95%CI0.48～0.95，P=023）［37］。 关于芳香化酶抑制剂比他莫昔芬能否更有效地预防IBC复发，随机双盲安慰剂对照试验（IBISⅡ）比较了阿那曲唑（n=1471）与他莫昔芬（n=1509）的治疗效果，病例为ER阳性和（或）孕激素受体阳性的DCIS，实施广泛的局部切除加或不加放疗，结果表明阿那曲唑治疗效果并非劣于他莫昔芬［38］，且其不良事件表现良好。该大型多中心随机安慰剂对照试验［38］包含14个国家236家中心招募的2980例DCIS（均为激素受体阳性的绝经后病例），平均随访7.2年后，结果显示，阿那曲唑与他莫昔芬两组在总复发及死亡方面差异无统计学意义；两组报告发生不良事件的例数相似；数据显示两种治疗之间没有明显的功效差异，但阿那曲唑为激素受体阳性的DCIS绝经后妇女提供了另一种治疗选择，这可能成为一些不适用他莫昔芬病人的替代药物。 NCCN指南认为：三苯氧胺（绝经前和绝经后）或芳香化酶抑制剂（绝经后病人，尤其是60岁以上有栓塞风险）可降低BCT治疗ER阳性DCIS病人同侧乳腺癌复发风险（1类证据vs.行BCT RT；2A类证据vs.对于仅切除肿瘤者）。内分泌治疗对ER阴性DCIS的获益尚不清楚。 2.5 靶向治疗 通过对8项临床试验和36项观察性研究的数据发现，约40％的DCIS属于HER2阳性［39］。然而到目前为止，曲妥珠单抗能阻断DCIS进展为IBC的证据不足，目前只作为风险因素的参考指标。 NSABP B-43是首项针对高风险HER2阳性DCIS病人，评估曲妥珠单抗对局部复发影响的前瞻性随机Ⅲ期多中心临床试验［40］。该研究发现：HER2阳性的DCIS病人应用曲妥珠单抗的单一疗法不能导致明显的组织学、抗增殖或凋亡变化；尽管曲妥珠单抗可介导NK细胞的ADCC反应，并且还可以诱导T细胞依赖性的体液免疫；同时未发现曲妥珠单抗对于DCIS病人有明显的毒性，目前该试验仍在进行中。 2.6 化学治疗 ESMO曾探讨关于早期乳腺癌的争议问题，然而并未提到需要对高风险DCIS病人进行辅助化疗［17］。目前未见关于DCIS病人进行化疗的大规模临床试验报道，因此，尚未证实化疗对于DCIS病人有明确临床疗效。 2.7 新辅助治疗 鉴于术后内分泌治疗在DCIS病人取得的疗效，针对DCIS的新辅助内分泌治疗是否也能取得良好的治疗效果，美国加利福尼亚大学进行了相关的基础研究。与未接受治疗的病人相比，研究调查了新辅助内分泌治疗后DCIS的病理学和生物标记物变化，以确定这种治疗是否会导致组织学改变［41］；研究数据显示，新辅助激素疗法可使肿瘤细胞增殖降低、导管延伸减少、增加导管周围纤维化，同时可使病人的PR和Ki-67表达水平显著降低，导管内巨噬细胞密度增加；据此DCIS的新辅助内分泌治疗可能有效且耐受性良好；癌细胞增殖的减少证实治疗产生了足够的生物学效应，然而这种效应是否足以防止长期的侵袭性进展还有待进一步研究。 综上所述，DCIS被认为是比小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）更危险的病变，且是IBC最为直接的前驱病变［42］。由于乳房X线摄影的普及，越来越多病人被诊断为DCIS。预计到2020年止，美国将有超过100万的DCIS病人。如何在早期对DCIS进行最佳分类和治疗控制将变得尤为重要［13］。 DCIS面临的主要挑战是风险分层问题。解决这一问题将会使DCIS可以被相对容易地检测出来，并得到更精准更适当的处理。对于DCIS，乳房切除术可以达到98％～99％的治愈率，术前结合影像学检查和穿刺病理学检查可以首先考虑选择BCT联合辅助放疗的治疗方案。手术的目的是切除全部可疑的病变，并在术中达到阴性切缘。对于实施BCT的DCIS，尚未有确定的证据证实多少的切缘宽度是最合适的。目前，2 mm是较为公认的安全宽度。手术过程中，还需要结合病灶的大小及位置、组织病理学分级、病人年龄等进行淋巴结评估。术后联合放疗和他莫昔芬辅助治疗能明显降低同侧乳房事件风险。 DCIS的诸多争议来自于对其本质认识的不足，单纯局部手术治疗可以治愈99%的病人证实其非浸润的本质特性，内分泌治疗可以有效防止同侧复发则又把DCIS带入其潜在恶性本质的另一面。化疗及靶向治疗是无效还是不必要体现了临床医生对DCIS性质深层次了解的缺乏。 DCIS病人的治疗并不是一种公式化的治疗，临床医生需要更确切地了解病人的共性及个性，以有利于针对不同的DCIS病人，制定更为个体化的治疗方案。根据病人的年龄、肿瘤特征、组织学分级、术中切缘状态，以及生物学标记的实际状况；同时需要一种更合理且准确的方法预测不同病人发展为IBC的可能，并针对不同亚型的病人，给予不同的治疗。临床医生须致力于在控制局部复发和保证生活质量的前提下，给予病人最合适的个体化治疗。
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