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对于癌症本身已有免疫检查点抑制剂药物可用的患者，MSI-H/dMMR是一种提示PD-1/PD-L1抗体疗效的生物标志物；但对于其他癌症的患者，这更像是一张能接受免疫检查点抑制剂的许可证。 而更重要的是，MSI-H患者的接受免疫检查点抑制剂非但不是所有治疗手段用尽后的无奈之选，还应该成为一种极具治疗意义的主动选择。 癌症可以算得上是从人类历史长河中一路走来的宿敌。在过去，我们受限于自然环境和医疗水平，人均寿命不长，许多人还没来得及罹患癌症就已经去世。但现在，生活环境和医疗技术的提高使人均寿命得到了显著的提升，癌症自然而然也就成了每个人一生中最后一道坎。 其实，癌症治疗手段的发展也不过才几十年的时间，而从三大传统治疗手段——手术、放疗、化疗过渡到临床最前沿的系统治疗（靶向治疗/免疫治疗）更是只有不到20年的时间。 尽管抗癌治疗手段的迭代在加速，但实际上我们并没有赢得太多对抗癌症的主动权，特别是在面对晚期癌症的时候，现有的治疗对策总是很快会被用尽。 2014年，最初的两款PD-1抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）问世，正式拉开免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症时代的帷幕。迄今为止，两款药物已经拿下十多种癌症的适应证，这也意味着这种针对肿瘤免疫逃逸机制、调动人体免疫系统攻击肿瘤细胞的药物已经在十多种癌症中被证明是行之有效的。这当然是令人振奋的突破，我们终于有一种药物有可能让我们在癌症晚期的绝境中寻得一丝光明。 但是，我们面对的癌症何止这十几种，其他不那么“幸运”晚期癌症患者就只能望洋兴叹了么？  历史性的突破 PD-1抗体获批治疗MSI-H/dMMR癌症 2017年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抗体帕博利珠单抗用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌及其他实体瘤患者的治疗。随后，纳武利尤单抗也获批用于MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗。 与以往药物获批用于具体癌症治疗不同，帕博利珠单抗是历史上首个获得以肿瘤生物学特征而非癌种区分适应证的药物。在FDA的审批文件中，该适应证是这样描述的：
这就意味着那些在既往治疗中用尽治疗手段的晚期癌症患者有了一种超越癌种限制的治疗选择——免疫检查点抑制剂。 但显然，先决条件是肿瘤必须具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的生物学特征。 何方神圣？ MSI-H/dMMR到底指的是什么 MSI-H和dMMR简单来说是一种细胞的DNA修复机制出现了缺陷、导致基因组不稳定的状态。 DNA错配修复（mismatch repair，MMR）系统是生物体维持基因组稳定的必要机制，由特定的功能性蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 、PMS2等）执行修复错配DNA的工作。  编码这些蛋白的基因可能会在肿瘤形成的过程中发生突变而失活。所以，当MMR系统的基因出现突变/缺陷（dMMR）时，其编码的蛋白可能会缺失，而缺少这些蛋白就无法执行修复DNA的功能。得不到修复的DNA在基因水平上会表现出高度的微卫星不稳定性（MSI-H）。具有这种特征的肿瘤会产生大量新抗原，使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别和杀伤。 另一方面，免疫检查点抑制剂本身具有阻断肿瘤免疫逃逸机制的作用，通过调动患者身体的免疫系统杀伤肿瘤，相当于是强化了免疫系统的识别和杀伤能力。 因此，具有MSI-H/dMMR特征的癌症患者使用免疫检查点抑制剂将会是一种敌弱我强的理想态势，或许可以让晚期癌症患者获得很好的治疗效果。 目前，MSI-H/dMMR已被发现可以在多种癌症中出现。临床上可通过免疫组织化学方法（IHC）在蛋白水平上、以及PCR技术或二代测序（NGS）技术在基因水平上对肿瘤是否具有MSI-H/dMMR特征进行检测。 聊胜于无？ PD-1抗体治疗效果究竟如何 的确会有患者担忧免疫检查点抑制剂获批这样的适应证是博而不精，但该适应证的获批可不是靠上述理论去说服FDA专家的。 在FDA的审批文件中，提供了来自多项临床试验的疗效数据。 总体而言，帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR癌症的有效率为40%，甚至高于单药治疗PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌的有效率（30%）。有超过78%的患者能够持续缓解6个月以上，最长甚至可超过22.7个月。 在具体癌症中的有效率见下：  客观来讲，有几种癌症的研究样本数量过少，无论结果是疾病控制（CR、PR、SD）还是疾病进展（PD）都不具有说服力。但即便如此，FDA还是批准了帕博利珠单抗用于具有MSI-H/dMMR的结直肠癌和其他实体瘤。这一方面体现了对药物疗效的信心，另一方面也是考虑到这类患者应该拥有接受这种治疗的机会。 在其他研究中，MSI-H患者接受帕博利珠单抗治疗的疗效得到了进一步确认：
这些数据说明，MSI-H患者的接受免疫检查点抑制剂非但不是所有治疗手段用尽后的无奈之选，还应该成为一种极具治疗意义的主动选择。 不偏不倚 哪些患者可以考虑 对于本身已经有PD-1/PD-L1抗体可用的癌症如胃癌、肺癌，患者会有额外的机会用上这类药物，检测MSI-H/dMMR的意义更多在于预测疗效好坏。 但如果癌症本身未纳入PD-1/PD-L1治疗，患者就只能通过MSI-H/dMMR的适应证接受免疫检查点抑制剂的治疗。 理论上讲所有实体瘤患者都可以考虑检测MSI-H/dMMR，并以此适应证接受免疫检查点抑制剂治疗。但实际上，不同癌症出现MSI-H的比例也不尽相同。  再次提醒：以上数据来自文献，仅反映在当前研究中MSI-H在不同癌种的比例，仅供参考。 对于上述研究中MSI-H比例较高的癌症患者，检测MSI-H/dMMR的意义不言而喻。但对于上述研究中MSI-H比例较低的癌症患者，检测MSI-H/dMMR也并非没有价值。尽管研究显示比例较低，但由于MSI-H检测非常普遍且价格低廉，实际的花费只占癌症整体治疗费用很少的一部分，是一种几乎没有太大成本的检测。 当然，小概率事件终归是小概率，如果患者和家属自身拿不定注意，可以尝试咨询医生以获得专业的建议。  总结一下，癌症的治疗绝对不是一蹴而就的，无论我们有多希望免疫治疗能带来癌症的全面治愈。免疫检查点抑制剂是晚期癌症治疗中难得一遇的一类药物，不仅当前临床应用循证医学证据充分，未来还有联合其他药物继续提高疗效的潜力。 那么，在其治疗潜力被开发殆尽之前，我们显然是谈不上「走投无路」的。 |
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