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难怪阿尔茨海默病那么难治!

 人老颠东 2018-11-25

不得不说活得长就是好,活得久了什么都能见到,大脑这个人体最复杂的器官一次又一次刷新我们的认知,谁能想到呢,神经元竟然比其他体细胞都“技高一筹”,竟然还会只有免疫细胞才会的基因重组!

 

本周《自然》杂志刊登了一篇来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的最新科研成果[1],研究者们终于确定大脑神经元存在基因重组现象,特别是研究所关注的与阿尔茨海默病(AD)有关的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因,竟然能够产生数千种变体!

 

一方面,这个新发现说明屡战屡败的β淀粉样蛋白理论或许并未走错;另一方面,APP的基因重组与逆转录机制有关,结合HIV感染者几乎不得AD的现实,或许逆转录酶抑制剂是AD的一个可能的新疗法

 

就算不谈对疾病的意义,光是发现神经元也会基因重组这个事情就够神奇的了,难怪有科学家评论这项研究是“近年来分子生物学领域最大的发现之一”、“里程碑式的研究”。

通讯作者Jerold Chun

以前我们写到光遗传学的时候曾经为大家介绍过,人的大脑是一个十分复杂的器官,神经元之间异质性非常高,高到两个相邻的神经元甚至可能具有完全不同的功能。是什么让神经元有了“七十二变”的能力呢?科学家最初给出的猜测就是,基因重组[2]。

 

想必大家了解的基因重组发生在生殖细胞中,其实体细胞也会这个绝技,比如说免疫细胞,准确来说就是产生抗体的B细胞[3],为了高效生产抗体,它编码抗体可变区的基因就可以通过重组形成新的DNA分子。

 

那神经元到底会不会这个技能呢?科学家们虽然发现了神经元中的基因镶嵌现象,也确定了不少重组模式,但是从没有在特定的基因上证实重组的存在[4]。

 

于是这次研究者们就把目光放在了APP基因上,这个基因表达的淀粉样蛋白前体蛋白经过分泌酶水解,产生的就是具有神经毒性的β淀粉样蛋白肽和蛋白沉淀,也就是阿尔茨海默病的病理因素之一[5]。散发性阿尔茨海默病(SAD)患者和唐氏综合症患者都存在APP拷贝数增加的问题,可见APP基因应该对病理进展有作用[6]。

APP基因在21号染色体上,它的拷贝数也和唐氏综合症有关

当分析来自AD患者大脑的神经元时,研究者检测到了完整的APP基因,也检测到了几个已知与疾病有关的变体,不过奇怪的时,他们发现了更多的预料之外的变体基因。

 

这些基因和以前报道过的变体都不同,很多都表现出中部外显子丢失,两端外显子连接在一起,其中很常见的一类是3号外显子和16号外显子的连接(R3/16)。研究者把这些变体叫做gencDNA

 

但是这似乎是APP特有的现象,另外一种与AD有关的基因早老蛋白1(PSEN1)就没有发现这样的变体

APP的各种gencDNA

对比AD患者和健康人的神经元,差别很惊人。来自5名AD患者的96424个神经元中,共检测到了6299种独特的APP序列,包括45种外显子连接;同样来自5名健康人的162248个神经元中,则只发现了1084种独特的APP序列,只有20种外显子连接。

 

来自AD患者的gencDNA不单单是数量上有近六倍的碾压,其中还有11种已经被证实与AD的家族性发病有关了!而这些变化在非神经元细胞中是不存在的。


研究者把部分gencDNA的表达产物拿到体外与细胞培养,证实了某些gencDNA产物是有生物毒性的

 

研究者还在AD小鼠模型中进行了检测,发现随着年龄的增长,小鼠脑中也出现了越来越多的gencDNA,同样,在非神经元细胞中也不存在这样的变化。

无论数量还是种类,AD患者的APP gencDNA都远超正常人

那这些gencDNA是怎么来的呢?

 

看看这些gencDNA的长相,缺内含子,还有细胞特异性的亚型,感觉很像经过剪接的RNA。研究者猜测,说不准这些gencDNA就是从RNA来的,经过逆转录才成了今天的样子!

 

经过实验,研究者确定了两个gencDNA产生的必要条件:一是内源性逆转录酶的活性,二是过氧化氢导致的DNA链断裂。考虑到逆转录过程实际上很“粗糙”,研究者认为这导致了更多不同的基因变异。

 

那么这或许就能够解释为什么这么多年来针对β淀粉样蛋白的临床试验屡屡失败了。通讯作者Jerold Chun做了个很妙的比喻,如果把DNA看作是一种语言,那么APP基因就是一个单词,现在科学家发现一个单词可以产生数千个我们从来都不认识的单词——那么原本针对某种单一蛋白的治疗方法不起效也就不足为奇了

 

这应该是件好事,至少这么多年来朝向β淀粉样蛋白所作的努力并不是完全白费的。

 

另一方面,逆转录酶作用的发现意味着目前已被FDA批准的抗逆转录病毒疗法或许可以用于治疗AD。流行病学数据也给了这个观点有力的支持,HIV感染者极少患AD——事实上首个共病病例2016年才出现[7]。


Chun认为,在当前对AD束手无策的情况下,考虑到HIV药物普遍很安全,尽早开始相关的临床研究也未尝不可[8]


《自然》同期配发的评论对这个观点倒是比较谨慎,认为在进一步确定APP gencDNA产生机制和与AD的关系之前,谈治疗还为时尚早[9]。

 

《科学》杂志评论对这项研究给了很高的赞誉,多名科学家认为这是“多年来分子生物学领域最大的发现之一”,“是一项具有里程碑意义的研究”[10]。


神经元细胞的基因重组可能不仅限于APP基因,既然健康神经元也存在重组,那么这很可能是一种神经元保持多样性的独特方式,以便提供更加丰富的大脑功能;未来更多的研究或许也可以延伸到帕金森等更多的脑部疾病。

 

突然感觉我的脑子这么厉害,我却如此平庸……脑子我对不起你TAT


Jerold的访谈,SBP的3D动画蛮好看的建议看一下

这是另一个动画

编辑神叨叨

脑子!我会喂你吃更多科学知识的!你等我打开瞬息!


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参考资料:

[1]https://www./articles/s41586-018-0718-6

[2] Dreyer, W. J., Gray, W. R. & Hood, L. The genetic, molecular and cellular basis of antibody formation: some facts and a unifying hypothesis. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 32, 353–367 (1967).

[3] Hozumi, N. & Tonegawa, S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proc. Natl Acad. Sci. USA 73, 3628–3632 (1976).

[4] Rohrback, S., Siddoway, B., Liu, C. S. & Chun, J. Genomic mosaicism in the developing and adult brain. Dev. Neurobiol. https:///10.1002/dneu.22626 (2018).

[5] Selkoe, D. J. & Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol. Med. 8, 595–608 (2016).

[6] Murrell, J., Farlow, M., Ghetti, B. & Benson, M. D. A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer’s disease. Science 254, 97–99 (1991).

[7]https://gumc./news/First-Diagnosed-Case-of-Alzheimers-Disease-in-HIV-Positive-Individual-Reported

[8]https://www./business/biotech/sd-me-sanford-burnham-prebys-jerold-chun-alzheimers-hiv-20181121-story.html

[9]https://www./articles/d41586-018-07334-9

[10]https://www./news/2018/11/landmark-study-shows-brain-cells-revamp-their-dna-make-new-proteins-perhaps-sparking

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