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后皮质萎缩 (posterior cortical atrophy，PCA) 最早是由 Benson 在 1988 年描述的一种进行性痴呆综合征。起初表现为明显的视觉障碍，最后发展为失读、失写、视觉失认和视固定皮质性麻痹综合征(Balint 综合征)、Gerstmann 综合征、皮质性感觉性失语，顶枕叶存在明显的萎缩。患者的记忆力、观察力、判断力在疾病的初期是相对保留的，直到晚期才开始受损。 Benson 等认为这是不同于阿尔茨海默病 (Alzheimer'S disease，AD) 的一种独立的神经变性疾病。然而尸检结果表明 PCA 患者存在典型的 AD 病理改变，因此 Zakzanis 和 Boulos 得出 PCA 是 AD 的亚类或视觉变异型的结论。我们现将收治的 1 例 PCA 患者的临床表现和前淀粉样蛋白(amyloid precursor protein，APP)、早老素 1 和早老素 2 基因检测结果进行报道，同时对 PCA 的相关临床知识进行总结。 临床资料 一、临床特点 患者女性，67 岁，农民，以 "双眼视力下降 5 年、记忆力减退 1 年" 为主诉，于 2012 年 3 月 22 日收入院。患者 5 年前无明显诱因逐渐出现双眼视力下降，表现为视物模糊、无法分辨家属面容。曾多次到当地眼科医院及我院眼科就诊，专科检查示双眼视野、眼底、眼压均正常。1 年前患者开始出现记忆力下降，曾走失。日常生活尚能自理。既往史：高血压病 20 余年，间断服用降压药物，血压控制在正常范围内。无遗传病家族史。
图 1 患者头颅 MRI 示双侧大脑半球脑沟增宽，枕叶萎缩较其他脑叶明显 (箭头示萎缩脑组织) 体检：血压 130／80 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，心、肺、腹检查无异常。意识清楚，言语缓慢，反应迟钝，记忆力下降，近记忆力损害较远记忆力严重，计算力差，不能算出 "100-7" 结果，存在面孔失认 (不认识家人的面孔)，双眼视力下降，余神经系统检查正常。简易精神状态检查(MMSE) 得分为 11 分，其中定向力 4 分(满分 10 分)，记忆力 3 分(满分 3 分)，注意力和计算力 0 分(满分 5 分)，回忆能力 0 分(满分 3 分)，语言能力 4 分(满分 9 分)。眼科检查：视力指数 0．5 m，眼压正常，眼底正常，视野检查不能配合。 甲状腺功能五项 (三碘甲腺原氨酸 TT3、甲状腺素、游离 T3、游离 T4、高灵敏促甲状腺素)，免疫常规 (乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒表面抗体、乙肝病毒 e 抗原、乙肝病毒 e 抗体、乙肝病毒核心抗体 IgG、前 S1 抗原、丙型肝炎病毒抗体、免疫缺陷病毒抗体、梅毒抗体检查)，贫血三项 ( 铁蛋白、叶酸、维生素 B12) 正常。 头颅 MRI 示双侧大脑半球脑沟增宽，枕叶萎缩较其他脑叶明显 (图 1)。临床诊断为 PCA，给予盐酸多奈哌齐 5 mg 口服，每日 1 次。入院 1 周病情无变化，患者自行要求出院。
图 2 患者及健康对照的基因测序结果。A：早老素 1 第 8 个内含子测序结果，第 66675 碱基由 G 变为 T(箭头示突变碱基)；B：早老素 2 第 4 个外显子测序结果，第 164057 碱基由 T 变为 C(箭头示突变碱基)；C：早老素 1 第 8 个内含子正常对照序列 (箭头示第 66675 碱基 G)；D：早老素 2 第 4 个外显子正常对照序列 (箭头示第 164057 碱基 T) 二、APP、早老素 1、早老素 2 基因检测及结果经患者和家属知情同意后抽取患者静脉血 4 ml，同时我们从既往研究的 AD 家系健康人中完全随机选出 2 份血样，与患者血样一同应用 DNA 提取试剂盒提取外周血白细胞的基因组 DNA。PCR 扩增 APP 基因 16、17 外显子，早老素 1 和早老素 2 基因外显子 (1～12)，引物序列见参考文献，由上海生工生物有限公司合成。 扩增后获得目的片段仍由上海生工生物有限公司完成测序。测序结果与美国国立生物技术信息中心 (National Center for Biotechnology Information) 数据库查到的人类 APP 基因 16、17 外显子，早老素 1(1a、1b，2-12)和早老素 2(外显子 1～12)基因序列进行比对，分析患者是否存在基因突变。 患者早老素 1 第 8 个内含子中第 66675 碱基由 G 变为 T，呈纯合突变 (rsl65932)；早老素 2 第 4 个外显子中第 164057 碱基由 T 变为 C，呈杂合突变 (rsll405，图 2)。APP 基因 16、17 外显子，早老素 1 外显子 1a、1b，2-12 和早老素 2 外显子 1～3、5-12 基因序列均未发现突变位点。 讨 论 PCA 是一种以视觉障碍为首要表现的进行性痴呆，多数发病年龄在 60 岁或以后，也存在早发型。起初主要表现为视空间障碍，许多患者误认为是眼部本身的疾病而于眼科就诊，因此该疾病存在很大的误诊率。随着疾病的进展，患者由于枕叶和顶叶受损慢慢出现失读、失写、视觉失认症状，最终发展为 Balint 综合征、Gerstmann 综合征、皮质性感觉性失语，在疾病的最后阶段会出现记忆障碍。 Balint 综合征为双侧顶叶损害所致，临床特点包括：视觉性共济失调：用手取目标物不能；视觉辨距不良：不能自主的凝视目标物；同时认识不能：同时感知 2 个或以上物体不能。失认和视空间障碍主要由顶叶联系皮质的功能障碍所致，人面失认症是 PCA 患者的一个临床特点，也可出现穿衣失用及进食困难。此外，当 PCA 患者双侧顶叶皮质均受损时，右侧顶叶重于左侧。而 AD 患者左侧顶叶受损更明显，常出现失写、计算不能、失用。 Alladi 等建议将 PCA 分为以下 3 个亚型：①双顶叶综合征：表现为失用，视空间障碍，失写，保留基本知觉能力、目标识别和阅读的 Balint 综合征；②颞枕叶综合征：失读、视觉失认和 (或) 面孔失认；③视觉变异型：初级视觉障碍和基本认知受损。双顶叶综合征和颞枕叶综合征较视觉变异型更加常见。 但这些类型在疾病的初期可以区分，随着疾病的进展就趋于融合了。Charles 和 Hillis 建议根据损害的解剖学定位分为 2 个亚型：背侧型、腹侧型。背侧型常表现为 Balint 综合征和失用；腹侧型常表现为失读和视觉失认。这两种类型在疾病的早期都保存记忆力和洞察力，直到疾病的晚期才受损。 2002 年，Mendez 等提出了 PCA 的诊断标准：①隐性起病；②复杂性视觉功能障碍，包括 Balint 综合征，视觉失认，穿着失用，环境定向障碍；③相对较少的记忆和语言流畅性损害；④洞察力相对保存；⑤逐渐进展，在 MRI 和 CT 显示顶枕叶萎缩，在 PET 和 SPECT 出现大脑后皮质的低代谢和低灌注征象；⑥其他特征还包括：失读、Gerstmann 综合征、观念运动性失用。 本例患者隐性起病，以视觉障碍起病，多次于眼科就诊，主要表现为人面失认、视空间障碍。近 1 年又出现记忆力下降，结合 MMSE 结果和头颅 MRI 显示枕叶萎缩较其他脑叶明显，符合 PCA 的临床特点。PCA 和 AD 存在着共同的病理基础，只是病变部位不同。AD 的病变部位主要位于颞、顶叶，而 PCA 明显的萎缩位于后部皮质区域。 我们对该患者进行了 AD 相关基因检测，测序结果与美国国立生物技术信息中心数据库中查到的人类早老素 1 和早老素 2 和 APP16、17 的基因序列进行比对，发现了 2 个基因多态位点，rs165932 和 rs11405，其中 rs165932 为纯合，rs11405 呈杂合，未发现致病突变。Rs165932 是早老素 1 第 8 个内含子中的多态位点，经查阅文献，Wragg 等报道证实该多态性在北美高加索人群中可增加晚发型 AD 的发病风险。 Rs11405 是早老素 2 第 4 个外显子中的多态位点，Zhang 等报道在中国汉族人群精神分裂症患者中存在该多态性，但与精神分裂症发病的关系尚不确定。PCA 基因学方面的研究相对较少，对责任基因的认识尚且不足。较多的研究集中于 ApoE4 等位基因和 tau 基因型对 PCA 萎缩部位的影响。本例患者存在上述 2 个基因多态性，它们是否参与 PCA 发病目前尚不清楚。我们只是在 PCA 基因学方面进行了初步的探索，确切的结论尚有待于更多病例研究来证实。 由于 PCA 的主要病理改变同 AD 是相同的，治疗上我们给予了胆碱酯酶抑制剂，疗效尚不确定，目前正在随访中。总之，我们通过对 1 例 PCA 患者临床特点的分析，希望能够帮助临床医生对这一罕见疾病加深认识，从而准确地诊断该病，避免造成误诊。同时，有待于更多 PCA 病例的报道和研究，为进一步认识该病的病因、发病机制，甚至治疗提供线索。
编辑： qianqian |
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