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阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种进行性神经变性导致的认知和记忆功能下降。情景记忆丧失一直被认为是其重要特征，因此认为其是影响认知的第一要素，也是最明显的症状。AD诊断标准强调有记忆障碍及其他认知功能的损害，包括执行或视觉空间功能，语言和日常生活能力的丧失。AD患者认知功能障碍表现多样，即不同的患者可能出现不同领域认知障碍及不同程度的表现，所以1980年以后，AD的亚型或特殊类型AD逐渐被认识，其临床和病理解剖特点也逐渐被明确。最近，美国国立卫生院衰老与AD协会工作组提出了更新AD的临床诊断标准，将非遗忘认知障碍视为其潜在的核心临床特征。 近年来，关于特殊类型AD的临床病理研究逐渐深入和明了，主要有以下3种非遗忘认知障碍为主的特殊类型：(1)以语言障碍为主要症状：即寡语性原发性进行性失语(logopenic primary progressive aphasia，LPA)；(2)以视觉空间障碍表现为主的后皮质萎缩(posterior cortical atrophy，PCA)；(3)以执行功能障碍为主的额叶变异型AD(frontal variant of Alzheimer’s disease，FvAD)。以上3种综合征的表现因为与AD的病理特征类似，故称为特殊类型AD。 AD的确诊需要病理证实，新的诊断标准已经公布。新标准中主要强调了分子生物学标记物在AD临床诊断和鉴别诊断中的重要性和意义，特别是分子影像学的重要作用。现根据国际对AD的研究进展，并结合我院研究结果，对3种特殊类型AD进行介绍。 1LPA原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)是指以语言功能下降为突出表现，由神经系统变性疾病导致的一组临床综合征。以前记述的进行性失语主要有2种，分别为进行语义性痴呆(semantic dementia)和进行性非流利型失语(progressive non-fluent aphasia)。2种综合征传统上被认为是PPA的类型，并且通常认为是与额颞叶痴呆的病理频谱相关联。LPA属于一种流利性失语，语法结构相对保留完整，其特点是言语缓慢，句法理解障碍和命名障碍。单词和短语的简单理解通常会保持不变，而更长或更复杂的句子的理解能力可能被削弱。临床上定义为命名障碍和句子重复障碍。LPA类似于感觉性失语，主要是与萎缩的左后颞叶皮质和顶下小叶有关。据推测，LPA是非典型的AD，AD是LPA的最常见的原因。 虽然PPA的寡语性变异型患者仍然能语言交流，但语言交流速度可能会显著放缓，由于对字词的检索困难，患者语言交流减少，找词困难。即LPA患者很难重复简单的短语，并且很难重复号码的短序列。随着时间的推移，患者可能会遇到无法保留较长的信息，从而导致对复杂的语言信息理解障碍症状，并产生一些额外的行为特征如易怒、焦虑和躁动。 与其他PPA相比较，LPA有其认知和行为特点。与额颞叶痴呆亚型相比较，LPA一般不会在早期产生行为或性格改变，到疾病的晚期才出现行为改变。有研究表明，LPA患者计算测试较其他PPA患者显著变差，同时记忆障碍更明显。 LPA是由偏侧的大脑区域，额叶、顶叶下部和颞上部的损害所致。顶叶下部变薄导致命名困难。大脑背部传导通路的损伤导致言语减少，是LPA的特征。MRI研究显示，LPA多为大脑左半球的语言核心区的萎缩所致。其范围包括额叶，顶叶和颞叶。随着时间的推移，萎缩可以波及海马、颞叶内侧，与记忆功能明显相关。 最近，一个国际专家小组发表了诊断PPA及其变异型的临床诊断标准。这些标准包括核心特征和辅助诊断特征、除外标准以及具有影像学和病理学支持的诊断标准。在>70％的LPA患者尸体解剖发现，大脑淀粉样蛋白斑沉积和tau神经原纤维缠结的积聚，即典型AD的病理特征。所以，LPA被归于AD的特殊类型，LPA的晚期与AD类似。其他约30％的LPA患者主要是脑tau蛋白的聚集，即非流利型失语的病理特点。LPA的一般治疗药物可以参考AD的治疗和语言训练。 2PCAPCA也称为Benson综合征，是一种少见的以视觉障碍为首发症状的进展性神经变性疾病，早期记忆和语言流畅性相对不受累，典型的发病年龄在50-65岁，主要影像学特点是后部皮质萎缩和后部皮质代谢减低。尽管认识PCA已经>20年，但仍然经常被误诊。由于临床对PCA认识不足，检查手段的限制等，所以研究报道较少。PCA发病年龄较典型AD更早且临床表现特殊，患者经常到眼科就诊或不去就诊，从发病到诊断常会延迟较长的时间，故错过就诊的最佳时机。 PCA的病理学表现具有异质性。目前，对PCA的发病率和患病率仍不清楚。由于普遍对本病认识的不足，任何统计数据都可能低估PCA的存在。目前，我国对PCA报道很少，也足以证实我国的神经精神科医师对此病的认识不足。Snowden等报道523例具有特殊认知改变的AD患者中，约5％有视觉表现(后皮质萎缩证据)，且发病年龄较记忆障碍为主的AD患者更早。我们前期研究总结的10例PCA患者中，2例在病程5年后才确诊，因此提高对本病的认识，可能会使更多的患者早期得到诊断和治疗。PCA最常见的症状包括视空间和视觉感知障碍，失读，Balint综合征(同时认识不能，眼球运动失用，视觉性共济失调，环境失认)和Gerstmann综合征(失计算、失写、手指失认、左右失认)。PCA根据主要临床症状可分为腹侧亚型和背侧亚型。工作记忆障碍和肢体失用也较突出。情景记忆、执行功能和语言功能在疾病早期阶段不受影响，进展到全面痴呆阶段时逐渐恶化。 PCA患者由于特殊的临床表现经常到眼科就诊，认为眼部的不正常引起视觉症状，甚至做了不必要的手术，例如白内障。视觉症状最常见表现为不能读成行的文字，不能判断距离，从而经常出现轻微的车碰撞事件和停车问题，不能辨认视野内静止的物体，上下楼梯或手扶电梯困难。光敏感或视物变形可能被误诊为偏头痛。其他表现包括使用熟悉的工具障碍，进展性计算或拼写不能。存在视幻觉(包括>25％的PCA患者)和快动眼睡眠障碍者，可能提示为路易体痴呆。Snowden等发现，PCA锥体外系体征(41％)，肌阵挛(24％)和握持反射(26％)与典型AD相似。基于体素水平研究发现，PCA与正常对照相比较，顶叶和枕叶灰质体积明显减小，其次是颞叶。直接比较PCA和典型的AD，提示在PCA右顶萎缩更明显，左颞内侧和海马萎缩较典型AD轻。然而，后扣带回、楔前叶、下顶叶在PCA和典型AD都受累，两者有很大的重叠性。随访研究提示，PCA症状持续5年后，萎缩改变进展到广泛皮质，包括颞叶内侧结构。已经有单光子发射计算机断层摄影和正电子发射断层显像(FDG-PET)的功能成像研究提示，PCA患者存在一致的顶枕区及后颞部皮质代谢减低(灌注减低)，FDG-PET也提示了双侧眶额皮质局灶性低代谢，可能与顶枕区域传入纤维的减少有关。我们前期研究及国内崔瑞雪等研究发现，AD患者代谢减低主要在顶叶、颞叶外侧、后扣带回或楔前叶及部分额叶皮质，淀粉样蛋白沉积在广泛的额、颞、顶及枕叶皮质。国外较大的样本研究提示，PCA与典型AD在淀粉样蛋白沉积上无明显差异，都表现为弥漫的额、颞、顶和枕叶皮质的沉积。 3FvAD与PCA和LPA相比较，FvAD的研究更少。FvAD与典型AD的临床表现显著不同的是，在轻度认知障碍阶段即出现明显的额叶功能障碍。与典型的AD相比较，FvAD因为顶叶的损害导致韦氏成人智力量表测定成绩更差。患者可能因为额叶的损伤，出现行为异常，如不注意细节、计划性差和冲动等，故在韦氏模块设计检查中，其检查表现差于典型AD。除了显著的额叶受损外，FvAD在其他认知检查时与典型的AD无明显不同。提示我们，额叶受损是早期鉴别FvAD和典型AD的重要指标，但额颞叶痴呆早期没有情景记忆和视空间障碍。关于发病年龄，FvAD较额颞叶痴呆的发病年龄晚，较典型AD发病年龄早。 FvAD额叶皮质神经纤维缠结较典型AD可以高达10倍，可能与tau蛋白的过度磷酸化有关。然而，神经纤维缠结增加与临床症状程度没有明显相关，而两者老年斑的沉积则没有明显不同。FvAD神经纤维缠结主要沉积在内嗅皮质。FvAD可以表现具有非AD病理特征的额颞叶痴呆所具有的一些类似额叶受损的临床表现。 以上特殊类型AD的认识与诊断，主要是生物学标记物的进步，特别是分子影像学的支持，如PET的老年斑标记和糖代谢的显示。LPA，PCA和FvAD的许多方面还不是很明确，诊断标准仍需完善，特别是对于FvAD的准确诊断与鉴别诊断。神经分子影像学的进步，将极大地提高这些疾病诊断的特异性。
作者：纪勇 石志鸿（天津市环湖医院神经内科） |
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