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你好，欢迎来到《医学趋势50讲》。 上一讲，我们给大家介绍了阿尔茨海默病的几种病因假说。其实这些只是冰山一角，如果说阿尔茨海默病是迷雾笼罩的新大陆，那么我们已经探索过的土地还不足以让哥伦布放下他的鸡蛋呢。 这一讲，就来继续说说这片新大陆上少有人踏足的角落，你将听到三种新奇的科学假说，而且碰巧的是，它们都和小小的病毒有着密不可分的关系。你还会了解到神经元是怎么和免疫细胞偷师，艾滋病、疱疹和疯牛病又是怎么和阿尔茨海默病产生联系的。 之前我和大家开过一个玩笑，只要你活得够长，早晚会得上阿尔茨海默病。其实这句话并不十分准确，现实生活中，就有一群人，几乎不得阿尔茨海默病。 我猜你怎么也不会想到，这个人群居然会是HIV携带者，也就是艾滋病患者。数据显示，至今为止，仅发现一名艾滋病和阿尔茨海默病的共病患者[1]。 这就奇了怪了？难不成HIV病毒还能保护脑细胞？ 到底怎么回事儿，容我卖个关子，咱们先来聊聊神经元自己的事儿。 我们知道大脑复杂，但未必知道它到底是怎么个复杂法儿。这么说吧，大脑里大概有1000亿个神经元，而且这些神经元，大概率每个都不一样！和其他组织对比一下，你就知道怪在哪里了。比如皮肤，表皮是表皮，真皮是真皮，看位置判断细胞功能，大致就不会错。但两个相邻的神经元，很可能功能就完全不同了。 在人体内，神经元倒不是独一份儿奇怪，另一个有七十二变能力的是，产生抗体的B细胞。B细胞能够以超快的速度重新组合基因序列，制造出千变万化的抗体。如果神经元的特异功能和B细胞是一个道理，那是不是说明，神经元也会基因重组呢？ 其实神经元会基因重组本身就是个够神奇的事儿了，很多学者都说这是近年来分子生物学领域最大的发现之一。但在研究中，科学家发现了一件更令人震惊的事情。 就是我们之前提到过的那个APP基因，科学家发现，在阿尔茨海默病患者大脑中，有六千多种独特的APP变体基因，是正常人的将近六倍，其中还有11种已经十分确定和阿尔茨海默病发病有关。而且这些变体基因表达的部分蛋白，也是有生物毒性的。[2] 那这些变体基因怎么来的呢？ 说来吓人，这些变体基因其实根本就是我们自己的基因，只是在从DNA变成RNA之后，又经过逆转录，重新回到了DNA里！RNA和DNA毕竟结构不同，所以产生了几千种变异。 现在可以回答艾滋病与阿尔茨海默病的疑问了。HIV也是一种逆转录病毒，那保护艾滋病患者不得阿尔茨海默病的，可能是他们常规服用的抗逆转录病毒药物。 以上就是要介绍的第一种假说，逆转录假说。 先别急着感叹，第二种假说更令人难以相信，它认为，阿尔茨海默病的致病因素，可能是疱疹病毒。 对，就是那个可能是个人都得过的疱疹。 其实这个假说也不是空穴来风，从上个世纪五十年代开始就有科学家在做相关研究了。但是遗憾的是，β淀粉样蛋白一直是研究的主流，连搞tau蛋白学问的人都很少，你们做病毒的又算哪根葱呢？ 再说了，谁还没个疱疹病毒啊。根据流行病学数据，超过9成人类到70岁时都会携带1型单纯疱疹病毒，而几乎每个婴儿出生后都会感染6型人类疱疹病毒，这些病毒能够和我们和平共处几十年之久。既然每个人都有，那它又有啥特殊的呢。 可是阿尔茨海默病患者的大脑内，又的的确确有着远超健康人水平的疱疹病毒，特别是几个特殊的亚型。要说没关系，那么多病例摆在那里，总不能都是巧合吧。 要么说风水轮流转呢。时隔五十年，在β淀粉样蛋白理论受挫的当下，当年被排挤的疱疹病毒假说支持者们迎来了大翻身。 得益于现在发达的多组学技术，科学家们可以联合基因、蛋白质、代谢物、组织病理学等多种数据全方位立体地给疾病画像。用这种方法，疱疹病毒对人体的影响像一张清晰明确的地图一样展开了。 这下由不得你不信了。在疱疹病毒能够影响到的基因中，有超多和阿尔茨海默病相关的基因，包括我们前面提到的APP基因。研究者还发现，疱疹病毒会抑制一种能保护神经的小RNA，促进β淀粉样蛋白沉淀形成，导致神经元损坏。[3] 事情听上去是不是很玄乎？更玄乎的还在后面呢。 你觉得β淀粉样蛋白到底是什么？只是一种单纯的代谢垃圾吗？那我告诉你，这种蛋白已经陪着人类走过了4亿年，现在还有60%脊椎动物保留着它。如此漫长的自然选择都没有淘汰掉它，是不是说明β淀粉样蛋白有特殊作用呢？ 大约十年前，有科学家惊讶地发现，β淀粉样蛋白能够抑制8种临床常见的病原菌，根据科学家的测算，它的杀菌能力几乎等同青霉素。如果把小鼠大脑里的蛋白沉淀切开，你就会发现，每个斑块里都包着病原菌！ 这可是惊天大反转。为什么这么说呢？因为之前大家都认为β淀粉样蛋白自己本身是个坏蛋，但没曾想到，它不但不是杀死神经元的凶手，竟然还是一种抵御病原菌的抗菌肽！ 到这里，很多线索就都连上了。既然β淀粉样蛋白是一种抵御病原菌的抗菌肽，那么疱疹病毒自然也在他的防守范围里。完全有理由认为，那些烦人的β淀粉样蛋白沉淀其实是英雄蛋白和疱疹病毒战斗留下的遗骸。 更近一步，临床的数据也支持疱疹病毒的凶手地位。中国台湾有一项涉及三万多人的调查，其中感染了单纯疱疹病毒的人，痴呆风险要比没有感染的高2倍还多。接受抗病毒治疗以后，发病风险降低了90%。 可以说，小小的疱疹病毒让阿尔茨海默病来了个剧情大反转。 接下来第三种假说，要完全颠覆我们对阿尔茨海默病这种疾病的定义了。这个理论认为，阿尔茨海默病和疯牛病一样，是一种朊病毒导致的疾病。[4] 说起朊病毒，那可真是生命科学界独一份儿的大奇葩。你说它是生命吧，它就是一团蛋白，没有遗传物质；你说它不是生命，它又能完全无视中心法则，以蛋白之身直接繁殖。它不奇葩谁奇葩。 有人要问了，你说阿尔茨海默病是朊蛋白病，疯牛病会传染，可谁也没听说过老年痴呆还会传染的。别急，这个结论下的有点早，阿尔茨海默病其实也能传染，只不过这个传染的条件比较苛刻罢了。 故事还得倒回20世纪。当时人们已经开始追求大高个儿了，长不高怎么办？打生长激素呗。但是那个时候还没有人工生长激素，只能使用从尸体的脑垂体里提炼出来的激素。这事儿现在听着挺可怕的，但当时可是常事儿。 1985年，美国发现了四个克雅病患者，他们都曾经注射过尸体来源的生长激素。这样的病例不断发生，全球范围内大概死了两百多人。经过调查，当年使用的生长激素里面就含有朊病毒，这些人都是被传染了。而这个克雅病也就是一种朊蛋白病。 在检查死者尸体的时候，医生发现了奇怪的现象。这些死者大脑内除了朊病毒，还有大量的β淀粉样蛋白沉淀。要知道，这些患者也就三四十岁，最大的也就五十岁左右，还远不到阿尔茨海默病的平均发病年龄。按照常理，这个年纪出现大量β淀粉样蛋白的可能性不到百分之四。 无独有偶，在一些硬脑膜移植病例中，也出现了类似的病理学变化。 有科学家拿到了一些当年没有使用的生长激素，在小鼠中测试了一下传染性。结果，这些常温存放了三十多年的蛋白质，竟然还有致病能力。在顽强这一点上，β淀粉样蛋白也很像朊病毒，简单的加热处理或者甲醛浸泡，都不会让它失活。 最近有了更直接的实验证据，可以说明β淀粉样蛋白和tau蛋白是两种朊病毒。诺奖获得者、破解疯牛病真相的斯坦利·普鲁西纳，分析了一百多份人类大脑样本，检查了β淀粉样蛋白和tau蛋白的朊病毒活性。 实验结果十分明确地显示，患者的疾病严重程度，是和朊病毒活性正相关的。举个例子，病情较重、在四十岁就死亡的患者，脑内朊病毒水平会是90岁死亡患者的32倍！ 了解了这三种新奇的假说，有没有觉得大开眼界呢？ 其实科学家的脑洞真的超级大，下一讲绝对会更加颠覆你对疾病治疗的认知。 这节课最后我给大家留一个思考题： 对于阿尔茨海默病的病因，今天分享的几个最前沿的科学假说中，你最看好哪个呢？ 欢迎把你的思考写到留言区，我们一起互动。 参考资料： [1]https://gumc./news/First-Diagnosed-Case-of-Alzheimers-Disease-in-HIV-Positive-Individual-Reported [2]Lee M H, Siddoway B, Kaeser G E, et al. Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons[J]. Nature, 2018, 563(7733): 639. [3]Readhead B, Haure-Mirande J V, Funk C C, et al. Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus[J]. Neuron, 2018, 99(1): 64-82. e7. [4]Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462. |
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