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一、高瓴的创新药产业投资逻辑 2017年7月6日，中国创新药物研发公司百济神州宣布与美国制药巨头新基公司达成战略合作协议，共同开发和商业化百济神州研发的PD-1单抗 BGB-A317，用于实体肿瘤的治疗。同时，百济神州将接手新基公司中国业务的运营和管理权，负责其在中国获批产品的市场与销售，其中包括两个全球重磅抗肿瘤药物白蛋白紫杉醇与来那度胺。根据协议，百济神州将获得新基公司2.6亿美金的首付款，以及1.5亿美金的股权投资，合计4.1亿美金。未来，百济神州还有可能获得接近9.8亿美金的里程碑付款(milestone payment)，以及该PD-1产品在全球市场销售额的分成。
粗略一算，这笔交易的总金额将高达近14亿美金（约合95亿元人民币）。据了解，这也是国内药企单品种对外合作的最高价。
被称为中国创新药物研发企业典范的百济神州，由北京生命科学研究所所长、美国科学院院士和中国科学院院士王晓东博士，与前保诺科技公司（Bioduro）的创始人欧雷强（John Oyler），于2011年共同创建。百济神州专注于研发分子靶向和免疫抗癌药物，是国内第一批致力于原研新药开发企业中当之无愧的佼佼者。
作为长期投资方的高瓴资本表示，百济神州与新基的合作，是中国制药公司国际合作史上的创举，也是中国新药企业登上世界一流制药舞台的重要里程碑。未来在新基的支持下，百济神州的PD-1单抗将在美国全速开动大规模临床试验。收购新基制药的中国业务意味着百济在拥有国际一流新药研发能力的同时，也具备了成熟的商业化肿瘤产品线，白蛋白紫杉醇与来那度胺是世界一流的抗肿瘤药物，在中国还有着巨大的潜力和成长空间，这对于百济神州来说是一个巨大的提升与转变。
逆流而上的“中国好资本” “要么就不做，要做就做最好的，”创始人王晓东博士的话，言犹在耳。然而这一切，仅仅在三年前，对于很多人来讲，还是绝对遥不可及的事情。
百济神州于2016年初逆势登陆美国纳斯达克，成为当年赴美IPO的第一家中国公司。公司上市前不久，纳斯达克生物科技指数刚刚从将近3600点一路重挫至几乎2700，短短30多天，跌幅超过1/5。纽约的冬天很冷，生物科技股的市场寒流更甚。
逆流而上的投资者中，高瓴资本，尤其醒目。
这家被誉为“中国好资本”的投资机构，参与和支持了百济神州公司从成立以来的每一轮融资，是百济神州在中国唯一的全程投资人。从2014年的A轮，到2015年的B轮，从2016年纳斯达克上市，到上市后的定向增发，高瓴是百济神州每一轮股权融资的核心投资人（lead investor）。
在很多不明究竟的外人看来，高瓴对百济神州的投资，不啻为一场豪赌。彼时，百济神州只有一个药物进入了I期临床试验阶段，而今大放异彩的两个核心产品还处于临床前阶段。王晓东曾坦言，创业之初，“研发的四五个项目都失败了，企业最困难的时候账上只有1万多块钱。”
缺乏临床数据，公司又正处于从许可模式(license in)向自主研发模式转型的时期，潜力再大，也是口说无凭。那时候，中国的制药企业中超过90%以生产仿制药为主，几乎所有人都不相信中国制药企业有出色的研发能力。
鉴于百济神州优秀创始团队的声誉，有些投资人也曾慕名而去，但都在了解到新药开发的风险和公司面临的诸多不确定性后又掉头离开。可见，彼时创新药企业是中国投资人不敢、不懂或不愿去触碰的冷门领域。
坚持到最后的高瓴，又一次被很多人笑称不愧是“人傻钱多”。
和靠谱的人，做有意思的事 其实，高瓴的投资团队当年就是看中了王晓东博士和他的科学家们“靠谱”，有圈中人如此说。
“找一群靠谱的人一起做有意思的事，”这是高瓴创始人张磊经常说的一句话。不管是投资还是为人，他都经常强调，要“做时间的朋友”，“Think big, think long”。
高瓴投资百济神州，既是看重了它无与伦比的创始人团队，也是因为百济神州的企业文化：强烈的好奇心、真正的诚实，和追求“同类最佳”(best–in-class)的信念。这种精神同高瓴的文化核心不谋而合。
很多业内人士都认为高瓴资本在投资医疗上有独特的优势，因为其基因决定了它骨子里不求短期回报，可以放眼十年二十年，做时间的朋友。据悉，高瓴内部很早就成立了专业的生物医疗行业投资团队，重点关注生物技术、创新药研发、海外创新药和医疗服务的引进，挖掘处于快速成长中的海内外优秀生物医疗企业。
百济神州的立身之本在于扎实的生物学研究。在王晓东院士的带领下，公司建立起了极强的生物学研究团队，在研发每一个药物的时候，都以追求“同类最佳”为目标，实现产品的差异化和最优化。例如，虽然中国和美国已经有多家企业研发了PD-1单抗，但是百济神州专门设计了其PD-1单抗完全去除抗体Fc端的功能，进一步减小其ADCC（抗体介导的细胞毒效应）, CDC(补体介导的细胞毒性)效应，最大限度的保留了发挥肿瘤杀伤作用的免疫细胞(T细胞)的功能，从而使其成为一个更强IgG4单抗。这个独特的设计带来了更强的抗肿瘤效果，而且毒副作用更低，这也是新基公司选择百济神州PD-1的核心原因之一。另外，为了追求差异，百济神州还设计了其PARP抑制剂的化学结构，使其拥有极好的血脑屏障渗透率。这样，该PARP抑制剂就具备了独特的治疗脑部肿瘤的潜力，和全球同类PARP药物相比有着巨大的区别。
据悉，百济神州为了追求最优药物，在公司内部设定了极高的筛选门槛，也因此放弃了多个按行业标准衡量其实非常优秀的在研项目。
投资百济神州之后，高瓴凭借对制药行业和市场的深入研究与专业判断，为百济神州提供了重要的战略支持，特别是如何在中美两国都能够最大化公司价值方面，提供了大量的帮助。在商业化策略、注册与审评政策、临床开发路径、国际合作策略和人才招聘等方面，高瓴的团队都毫无保留地将自己多年积攒的经验，以及不被市场左右的判断与百济神州的管理团队共享、商讨，群策群力，帮助百济神州在所有关键时点做出最准确、最恰当的决定。
助“非常之人”，成“非常之功” 在生命科学领域，创新是一个永恒的话题。创新药的研发是同死神赛跑，也是在与国际同行比拼。
百济神州通过对药物与靶点生物学特征的深入研究来开发最优的药物。经过生物学优化设计后，其研发的BTK抑制剂BGB-3111，相对强生的ibrutinib有更高的血浆暴露量，对血液和淋巴结中的药物靶点显示了完全的、24小时的抑制，显示BGB-3111的疗效优于ibrutinib.在今年6月召开的第十四届国际淋巴瘤大会上，百济公布了BGB-3111在WM血液肿瘤中的一期临床数据，应答率(ORR)达到了90%，深度应答率(VGPR)达到了43%，远远高于ibrutinib VGPR 16%的历史数据。在这样优秀的数据下，经FDA同意，百济神州今年初在美国启动了与强生的ibrutinib在WM血液肿瘤中的优效性头对头(head to head)对比试验，创下了历史上首次由中国企业在头对头优效性对比试验中挑战国际重磅药的先例。
在近些年美国一流的学术大会ASCO和ASH中，百济神州持续披露其核心药物BTK抑制剂、PD-1单抗和PARP抑制剂的临床数据，其质量丝毫不逊色于国际大型制药企业。百济神州同时具备大分子(抗体)和小分子(化学药)新药的独立自主研发能力，这在全球来看，至今都是非常少见的，哪怕是美国本土的创新药企业也很少兼具这两种能力。百济神州还同时具备血液肿瘤以及实体肿瘤新药的开发能力，专攻肿瘤新药和免疫治疗，后两者是未来20年全球肿瘤药物研发的核心方向，大势所趋。
凭借着对行业的深厚积累与扎实研究，除百济神州以外，高瓴接连投资了信达生物、君实生物等一批优秀的医药科技企业。去年，信达生物先是因4个月内连续启动3项III期研究备受业内瞩目，继而又因2.6亿美元的D轮融资再次刷新国内生物制药融资纪录；而君实生物也是国内抗体创新药物企业中的佼佼者，其大部分抗体新药在国内研发与注册进度都遥遥领先，高瓴是君实生物唯一的A轮机构投资人，见证了公司成立以来的高速成长。
2015年初的亚洲金融论坛上，张磊就曾明确表示，看好医疗健康行业，坚定推动中国医疗健康行业的创新与发展。他认为当前中美两国医疗服务领域的差距还很大，中国拥有巨大和长期的发展空间，未来十年中国医疗健康领域也将会在格局上出现巨大变化。近两年，高瓴资本已经将健康医疗领域作为投资的重要方向。2015年初，高瓴将美国顶级非营利医疗机构梅奥医疗集团引进中国，并与之共同成立合资公司惠每医疗，全面引进并本土化梅奥的先进医疗技术、管理经验和培训服务体系，力求惠及每一位中国百姓。
盖有非常之功，必有非常之人。在2016年未来论坛举办的年会上，张磊引用百济神州的研究成果表示，在优秀科学家和创业者的推动下，未来生物科技的创新将超乎大家的想象。创新刚刚开始，中国医药的发展前途无量。 二、创新药企业投资的关键点 制药，人类历史上永不没落的朝阳产业。这个行业巨头辈出，比如强生、辉瑞、诺华、罗氏、默克、艾伯维、阿斯利康、礼来、百时美施贵宝 、赛诺菲、葛兰素史克 、艾尔建…… 其中，按照人民币计，万亿市值的不在少数，强生（2.2万亿）、辉瑞（1.39万亿）、艾伯维（1.22万亿）、诺华（1.2万亿）……基本上全是国外巨头。究其主要原因是，国际巨头们占据产业科技发展的先发优势，都是以创新药驱动定价权，专利独享，盈利空间巨大。而中国和印度的药企，很长一段时间以来，只能在国际巨头的市场以外，做仿制药，没有专利保护，技术含量不及创新药，都是边缘化市场。 而中国和印度比起来，在仿制药领域就略显逊色了。印度因仿制药工业极为发达，涌现出Ranbaxy等仿制药巨头。紧跟在以色列梯瓦（TEVA）、美国迈兰（Mylan）之后。在制药产业链上，中国的地位很尴尬：创新药不如美国，仿制药不如印度。我们目前只能靠政策鼓励、奋起直追。 2018年1月30日，食品药品监管总局、科技部联合发布《关于加强和促进食品药品科技创新工作的指导意见（食药监科〔2018〕14号）》。文件提出，加大对群众急需的重点药品、创新药、先进医疗器械自主创新等支持力度。 重点支持食品安全保障，创新药、儿童专用药、临床急需以及罕见病治疗药物医疗器械研发，仿制药质量和疗效一致性评价和上市后药品医疗器械监测和再评价。创新药、仿制药，都是政策红利的重点。 创新药投资关键点一：研发管线是否丰富，关键要看“在研产品”
由于创新药有专利保护期，相当于有明确的产品生命周期，保护期一过，营收就会被仿制药狙击，进入断崖期。所以，产品研发节奏、产品生命周期的组合，至关重要。 在研产品越丰富，说明这家创新药企的研发实力越强大。并且，通过在研产品的组合，还可以看清这家企业的赛道布局。不过，新药研发过程漫长，少则七八年，多则十几年。 创新药，要从新的分子或化合物开始，经过动物实验，了解安全性和毒性反应，以及在动物体内的代谢过程、作用部位、作用效果，然后，再经过人体试验，经历I期，II期，III期临床试验。在证实安全有效及质量可控制后，才可以获得药物监管机构的批准。因此，新药的开发，资金投入多、技术壁垒高、人才需求大，失败风险高。
那么，纵观国内外大型创新药企，其在研产品的矩阵都十分庞大，诺华2016年有251个，GSK有250个，辉瑞有232个…… 在研产品管线的丰富性，直接决定未来盈利曲线的稳定性，决定股价的表现。而这背后的原因，与创新药的一个特征息息相关。那就是：药物研发周期。 这个周期，可以理解为一个产品（创新药）的生命周期。通常，大型创新药的研发周期，大约要持续时间40-50年的时间，经历四个阶段：技术积累期、研发突破期、销售黄金期、衰退期。举个例子，1950-2000年，是心血管疾病、糖尿病为驱动的创新药周期。
注意，第三阶段销售黄金期，对应的是创新药的专利期。即：在专利期内，药企独占专利，实现巨额利润。 但是，专利期一过，仿制药就会蜂拥而上，价格大幅下降，创新药的专利红利消退，销售开始衰退，盈利开始下滑。所以，创新药要想赚钱，专利期必须越长越好。
在美国，美国FDA历年批准的新药上市后的专利剩余期限，平均为13.2年；在中国，新药批准上市后的剩余专利期限，平均仅为9年。 因此，如果想要避免创新药的生命周期影响，就必须要提前进行多产品、多赛道的布局。 创新药投资的关键点二：研发支出 如果说，在研产品是最直观的窗口，那与在研产品挂钩的、创新药企业最核心的竞争力，其实是：研发能力。
创新药投资的关键点三：销售费用
从商业模式上看，由于药品的专业性很强，新药的推广使用，必须要通过学术推广会的形式进行产品宣传和营销，向医生、专家介绍药品的适应症、临床应用、临床案例等等。 因此，创新药企业的销售费用很高，甚至总体比仿制药要高很多。因为，新药的使用，需要逐步打开市场，而仿制药还没上市，市场就已经被培养成熟了。在创新药领域，在研究水平旗鼓相当的情况下，学术推广费、营销手段高低，直接决定市场地位。 典型的案例是：辉瑞反超默克 1980年，默克推出洛伐他汀药物，而辉瑞直到1990年才上市他汀类药物，默克销 售额领先辉瑞。 直到有一次，默克在《柳叶刀》上发表数据，证明了他汀类药物治疗的优越性，在业界产生轰动，使得医生对他汀类药物的认可度极大提高。 此时，以销售能力著称的辉瑞，抓住了这个机遇，在市场需求旺盛之际，持续斥资打广告，2000-2010年间，仅直接面向患者的广告费用累计高达14.3亿。 这让辉瑞的他汀类药物阿托伐他汀钙（收购得来的）销售额，高达1250亿美元，这也成为人类历史上销售额最大的药物，一举超越默克。 不过，只看销售费用还不够，必须要结合收入增速、应收账款占营收比重的变化来看。从商业逻辑上看：如果销售费用增速慢，但收入增长快，那么，销售费用的边际效益最高，每1块钱的销售费用支出，能够带来更高的产出回报。 同时，应收账款占营收的比重如果逐年递减，则表明对下游的议价能力不断提升。 在医药领域，无论是仿制药，还是创新药，毫无疑问都是“好生意”。不过，在发达国家，和发展中国家，呈现出完全不同的市场结构。2015年，美国医药市场规模为4390亿美元，其中创新药占比67%；欧洲市场1440亿美元，创新药占比60%，日本市场规模为790亿美元，创新药占比 68%。而在中国，市场规模约1150亿美元，创新药占比不足20%。不过，这也说明，国内创新药的未来成长空间很大。
同时，从竞争格局上看，仿制药高度垄断，梯瓦（13%）、迈兰（12%）、诺华（12%）排名前三。而创新药竞争相对分散，美国排名前十的创新药企业，分别是：辉瑞（4%）、诺华（4%）、罗氏（4%）、赛诺菲（4%）、强生（3%）、默克（3%）、GSK（3%）、艾伯维（2%）、吉利德科学（2%）、梯瓦（2%）。 |
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