工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法

王璐  王晓  马辉  高永宝

辽宁省药品认证中心

辽宁 沈阳 110016

摘  要：目的：通过查阅国内外指南和法规对持续工艺确认的相关要求，为药企进行持续工艺确认、提升产品质量提供建议和参考。方法：通过研究美国FDA、PDA、欧盟以及国内法规、指南对持续工艺确认的相关要求，结合国内制药企业现状，对实施持续工艺确认的方法提出建议。结论：企业应结合质量风险管理理念，建立有效的数据收集系统，合理运用质量趋势分析的控制策略，在产品生命周期内持续控制工艺变量。

关键词：持续工艺确认；生命周期；质量监控；趋势分析；质量风险管理

 

0  引言

验证工作是实施GMP的基础，而工艺验证又是验证工作中的关键内容，可以确保药品生产企业能够始终如一地生产出符合预定用途和注册标准的高品质产品。2015年，国家食品药品监督管理总局（以下简称“总局”）发布的《确认与验证》附录中引入了“持续工艺确认”的概念^[1]。截至目前为止，虽然该附录已经正式实施两年，但是国内药品生产企业对持续工艺确认的认识仍比较模糊。

本文通过查阅国内外相关法规和指南，结合国内药品生产企业实际情况，就如何有效实施持续工艺确认提出建议和参考。

 

1  工艺验证的发展历史

在1987年5月11日的联邦公报（52FR17368）上，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，以下简称“FDA”）发布了一则通告，宣布了《工艺验证的一般指导原则》（Guideline on General Principles of Process Validation）（后称为1987年指南）的问世。2008年11月，FDA对1987年指南进行了修订，并于2011年1月发布了修订的最终版本，即《工艺验证：一般原则与规范》（Process Validation: General Principles and Practices）^[2]，将工艺验证分为三个阶段，即第一阶段：工艺设计；第二阶段：工艺确认；第三阶段：持续工艺确认。在此版指南的基础上，美国注射剂协会（Parenteral Drug Association，以下简称“PDA”）于2013年3月在其官方网站上发布了题为《工艺验证：一个生命周期方式》（Process Validation: A Lifecycle Approach）的第60号技术报告（PDA 60TR）^[3]，对产品生命周期内工艺验证的整个过程进行了诠释。

2014年2月6日，欧盟委员会（European Commission）发布了《欧盟药品生产质量管理规范》（EU GMP）附录15《确认与验证修订草案》^[4]，草案中删除了回顾性验证（Retrospective Validation）的部分，新增了传统工艺验证（Traditiona Process Validation）、连续工艺确证（Continuous Process Verification）和生命周期进行中的工艺确证（Ongoing Process Verification during Lifecycle，或称持续工艺确认）三个概念。

2015年6月24日，总局发布了《确认与验证》附录，该附录对验证的要求逐渐与国际接轨，工艺验证引入了“持续工艺确认”概念，即对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。

 

2  持续工艺确认的特点

伴随着现代科学技术、药品质量及风险管理理念的不断提升，业内已经能够将工艺验证与质量风险管理、产品生命周期的概念进行整合，工艺验证不再是一个孤立的事件或活动，而是始终贯穿于产品生命周期的一项持续性的研究工作^[5]。将药品研发、商业化生产工艺的确认以及日常商业化生产中保持工艺的可控状态有机地衔接在一起，可将工艺验证划分为三个阶段，分别如下：

第一阶段，工艺设计：基于从药品开发和工艺放大的研究过程中获得的知识，确定商业化生产工艺。

第二阶段，工艺确认：对设计的工艺进行确认，证明其能够进行稳定重现的商业化生产。

第三阶段，工艺的持续确认：持续地保证在日常的商业化生产中，生产工艺始终处于可控状态。

作为工艺验证的一部分，持续工艺确认（Continued Process Verification，以下简称“CPV”）通常建立在第一阶段和第二阶段已经完成的基础上，在产品的生命周期内，运用质量风险管理的手段、合理的统计工具，对产品质量进行监控和趋势分析，目的是确保工艺和产品质量处于验证的受控状态。

 

3  持续工艺确认的执行方法

我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中的《确认与验证》附录^[1]第二十九条规定：持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。

CPV需要制定经过批准的方案，方案中应当确定采集的数据以及数据分析的方法。这些数据包括需要收集的工艺参数以及必须收集的工序产品的质量数据，应用统计学的方法对这些数据与其相应的控制范围进行比较，同时进行趋势分析，来发现产品质量是否稳定，从而证明工艺的稳定性。通过趋势分析还能及时发现工艺的波动情况，根据这个波动情况触发工艺的再验证或者工艺的修订工作^[6-8]。下面就CPV执行的重点步骤进行介绍。

3.1  关键数据的收集

CPV的主要数据有两个来源：

（1）产品工艺性能和产品质量指标，应当在第一阶段工艺设计时进行确定；

（2）潜在的可变性工艺参数。在制定确认方案时，应当依据质量风险评估的原则，基于工艺验证第一阶段和第二阶段期间所收集的信息、前期有意义的CPV数据基础，识别出哪些是需要收集的关键因素。

3.1.1  关键工艺参数的监测

ICH Q8（R2）药品开发中对关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）的描述为：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP）指此工艺参数的变化会影响关键质量属性的工艺参数。因此，CPP需要被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品。CQA和CPP应该是在第一阶段工艺设计时完成，也是CPV完成的基础。在CPV过程当中，要持续对CPP进行监控和分析。

3.1.2  原辅料质量

原辅料的质量稳定性也是影响产品工艺的关键因素。例如，对关键原料的纯度进行趋势分析，可看出不同供应商的微小差别。有些表面看来只是供应商的微小变更，也可能导致趋势超标或检验结果超标^[9]。因此，供应商管理、审计是否按规定进行，是否发生原辅料因质量问题而拒收的情况，因原辅料性质改变导致的收率变化以及在储存过程中的管理等内容都应进行监测收集。

3.1.3  设备运行情况

设备运行参数直接影响产品质量和产品工艺的一致性。因此，应收集设备维护、保养记录，监测设备运行过程中发生的偏差以及公用系统（如空调系统、水系统、直接接触产品的压缩空气等系统）的日常数据是否存在波动等。

3.1.4  变更、偏差及CAPA（纠正与预防措施）的有效性

涉及产品质量的所有变更均应当按照变更控制的要求进行审批、批准和执行并记录。在生产和检验过程中存在的各种失效事件，是否及时发起偏差调查？如果存在大量类似偏差，是否及时对其进行趋势分析？是否确认了与产品生产直接关联的CAPA的有效性？这些都是会对产品工艺产生影响的因素。

3.1.5  生产过程非参数的相关控制

药品生产过程中防止污染、交叉污染、混淆与差错的具体措施的落实情况，在对工艺分析的基础上，一些非参数相关的工艺变化，如关键工序人员的资质、班次之间的一致性、操作的有效性评估、洁净区清洁效果、灭菌效果、消毒的持续时间等内容，也可以作为整个CPV评估数据收集的一部分。

3.1.6  数据可靠性检查与评估

是否使用电子数据？数据的审计追踪情况、数据备份情况。对不同类型的数据，应严格从数据可靠性的方面进行审查。

3.1.7  质量量度指标的核查

与产品生产过程相关的质量量度指标的核查，包括成品率、次品率、放行/未放行的批次数量、质量检测报告的及时性、针对产品质量的投诉、召回等。

3.2  统计过程控制管理

CPV方案应清楚说明如何分析收集的数据。可以使用诸如统计过程控制（SPC）、控制图以及多变量分析等统计工具来评估关键信息，监督和记录生产中的关键工艺参数，形成一种趋势分析的数据组，从而进行趋势分析。这样的趋势分析结果用于判断产品生产的整体情况，对于不良趋势需要采取措施控制，如增加取样点或取样频率、变更工艺参数范围等，对于控制较好的参数，经过评估也可以减少日后的取样点、取样频率、缩小警戒限等。

在部分情况下，也可以将现有数据或分析结果与预定的可接受标准进行比较，特别是对于严格受控的数据，可进行数据的统计分析，评估工艺趋势，应在CPV计划中指定持续工艺控制的统计方法和规则^[10-11]。

老产品在生命周期内通常有完善的监控，不需要采取太多行动。对于老产品的CPV，可参照PDA 60TR的建议执行，基于对历史工艺和大量历史监控数据以及工艺变化的评估，确定老产品的CPV计划，可考虑采用过程能力分析和其他统计学方法来评价现有工艺。除了评价过程能力外，也应评估用于工艺监控的参数充分性，从而决定老产品CPV中是否需要其他的额外取样或者监控。当工艺出现一定的波动时，可加强一段时间的取样频率，以获得大量变量评估数据，作为设定日常取样、监控水平和频次的基础^[12]。

3.3  数据审核、报告

在对关键数据进行收集、分析之后，应当确定哪些情况下需立即对工艺或产品的一些重大问题进行评审，并确定评审程序、参与评审的人员。按照ICH Q10的要求，该评审必须包括高层管理人员，他们是维护一个有效药品质量体系并对其持续改进的关键人员。

数据审核频次主要取决于风险大小，不同工艺和工序的评审周期因风险的复杂程度和风险控制的水平高低而不同。依据企业对于工艺的风险评定及风险沟通内容，确定审核的周期和频次。我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中的《确认与验证》附录第二十八条也提到了这个内容，即“在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性审核和调整”。为了规避日常监控可能忽视的风险，比如工艺条件发生变化时，监控的范围和频率需要根据其变化进行调整。例如随着生产数据的不断累积，可以进一步加深对工艺的理解以及更好地对工艺进行控制，那么则可降低评审的周期或强度。

3.4  与产品年度质量回顾的关系

从上述分析可以发现，年度质量回顾和CPV要求大致相同，都需要一个经过批准的确认方案，方案里需要确定采集的数据以及数据分析的方法。这些数据包括需要收集的工艺参数以及必须收集的工序中产品的质量数据，同时应用统计学的方法对这些数据与其相应的控制范围进行比较，并进行趋势分析，考察产品质量是否稳定，从而证明工艺的稳定性^[13-14]。

但是两者的不同在于，CPV更加强调的是时刻对产品工艺数据进行统计分析，是一种更加频繁的数据审核，并与确定的可接受标准比较，其更具有前瞻性，可帮助生产商减少工艺波动。年度质量回顾可以作为对于更加频繁、具有实时性的CPV数据进行的更高一级别的评审和汇总，可以从更加宏观、更加立体的角度识别CPV数据中发现的问题，汇总长期趋势，及时发现工艺的波动情况，根据这个波动情况触发工艺的再验证或者工艺的修订工作。

另外，CPV一般不适用于非常年生产的工艺，或者批次数量较少的工艺，这些工艺可以通过年度质量回顾来进行验证。

 

4  结语

综上所述，无论是FDA、PDA、欧盟等国际组织的指南，还是我们国家的相关法规，随着CPV概念的提出和应用，工艺验证已经不再是孤立的行为，而是贯穿于产品整个生命周期内，目的是持续改进产品质量，其理念甚至超越了验证的概念，融合了风险管理、质量管理等先进的思想，变得更加系统化。

药品生产企业在CPV过程中，判别工艺的非计划性偏离、潜在变异性并优化现有工艺，不是一朝一夕就可以完成的，建议可由统计专家或经过充分培训的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序，通过长期对产品质量进行实时监控，充分使用可行的统计方法与手段，识别出工艺的变异性和潜在的工艺优化趋势，不断提高产品质量。

 

[参考文献]

[1] 药品生产质量管理规范：卫生部令第79号[A].

[2] FDA. Process Validation: General Principles and Practices[S].

[3] PDA. Technical Report No.60（TR60） Process Validation: A Lifecycle Approach[S].

[4] EU. Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Productsfor Human and Veterinary Use[S].

[5] 丁恩峰，高海燕，陈军丽.FDA最新工艺验证指南正式版解析[J].医药工程设计，2011，32（3）：24-31.

[6] 郭继亮，施健华.FDA工艺验证指南从理论引入实践[J].山东化工，2014，43（5）：117-118.

[7] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南：质量管理体系[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[8] 徐禾丰，马义岭，刘继峰.验证要求将提高 观念转变应同步——对欧盟新修订GMP确认与验证附录草案的分析[N].中国医药报，2014-02-27（7）.

[9] 韩源.质量风险管理在工艺验证中的应用[J].机电信息，2014（32）：10-12.

[10] EMA. Guideline on Process Validation[S].

[11] 丁恩峰，高海燕.EMA最新工艺验证指南解读[J].化工与医药工程，2012，33（5）：37-41.

[12] 梁毅.GMP教程[M].北京：中国医药科技出版社，2015.

[13] 王翔，杨悦.浅谈制药企业验证活动中风险评估的应用研究[J].中国药物评价，2013，30（4）：238-242.

[14] 谢玲，梁毅.浅论扩大化的工艺验证[J].化工与医药工程，2012，33（1）：32-36.

 

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