【诊疗方案】非特异性间质性肺炎病理诊断中国专家共识（草案）

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(11) : 833-839

作者：中国医师协会呼吸医师分会病理工作委员会 

通信作者：易祥华, Email:yixhxf @f @163.com

一、背景

1994年Katzenstein和Fiorelli^[1]首次提出非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）这一概念，用于描述难以分类的间质性肺炎^[2]，随后越来越多的研究结果表明NSIP并非一个垃圾筒式的组合，鉴于患者的临床和病理学表现相似，应将其作为一种独立的病理类型。1998年Katzenstein和Myers^[3]在既往研究结果的基础上正式将NSIP纳入特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia, IIP）分类。2002年美国胸科协会（American thoracic society, ATS）和欧洲呼吸协会（European respiratory society, ERS）发表了IIPs分类和诊断标准的国际多学科专家共识^[4,5]，将NSIP作为'临时用名'纳入IIPs新分类之中。2008年ATS报道了有关特发性非特异性间质性肺炎（idiopatic nonspecific interstitial pneumonia，INSIP）的综合研究^[6]，就INSIP的地位和诊断相关问题进行描述，确认INSIP是一种独立的疾病类型^[7,8]。

人们对NSIP的认识仅20余年的历史，与普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）相比，相关研究较少。与IIPs的其他亚型一样，NSIP的病理表现缺乏特异性，与UIP、过敏性肺泡炎等在病理组织学上不易鉴别，是病理诊断的难点，其确诊依赖于临床-影像-病理诊断（clinico-radiologic-pathologic diagnosis, CRP），即多学科综合诊疗模式（multi-disciplinary team, MDT）^[7,8,9,10]。目前我国病理医师普遍缺乏CRP诊断NSIP的经验，诊断缺少可操作的规范^[5,8,10,11]，为提高NSIP的诊断水平，中国医师协会呼吸医师分会病理工作委员会研究制定了本共识。

二、定义和规范用语

1．NSIP^[4,5,6,7,8]：

NSIP是间质性肺炎的一种类型，临床主要表现为渐进性呼吸困难和咳嗽，高分辨率CT(high resolution CT, HRCT）显示双下肺及胸膜下分布为主的对称性磨玻璃影，网状阴影和牵拉性支气管或细支气管扩张，很少或无蜂窝形成；病理学特点表现为肺间质不同程度的炎症和纤维化，病变时相一致。可继发于感染（如人免疫缺陷病毒）、自身免疫性疾病、药物性肺损伤和有机粉尘的吸入等，称为继发性NSIP。原因不明者称之为INSIP，为独立的疾病类型，属于IIPs家族的成员。与特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）相比，大部分NSIP患者对糖皮质激素的反应较好，预后也相对较好，5~10年的生存率分别是82.3%和73.2%。

2．机化性肺炎（organizing pneumonia, OP）^[4,5,6]：

见于感染和某些间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）等，病理表现为呼吸性细支气管和肺泡腔内有纤维母细胞组成的疏松的纤维息肉样组织（Masson小体），伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞的增生和肺泡间隔的慢性炎症；病变呈斑片状和支气管周分布，肺结构没有破坏，曾称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP)。OP可以是继发于肺内各种炎症性病变后未能完全吸收而发生机化，也可以是自身免疫性疾病等所致肺损伤的一种病理表现。未发现原因的OP称之为隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia, COP）。

3．脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia, DIP）样灶（DIP-like foci)^[4,5,6]：

在呼吸性细支气管或者肺泡腔内出现成团的巨噬细胞聚积，类似DIP的病变，故名DIP样灶。见于某些ILD和感染等。

4．蜂窝影（honeycombing）与镜下蜂窝变（honeycomb change）^[4,5,11]：

蜂窝影是影像学术语，指位于双肺胸膜下区的多发环状含气囊腔，壁厚约1~3 mm，直径多为3~10 mm，偶尔可达2.5 cm，病理学表现为间质和肺泡纤维化所导致的肺泡破坏和细支气管扩张，在光学显微镜下由大小不等的囊性纤维气腔构成，被覆细支气管上皮，即镜下蜂窝变（肺），是肺泡结构重塑的一种形式，多发生于ILD晚期（图1）。

图1 UIP患者高分辨率CT示双肺弥漫分布的网格影，以胸膜下和两下肺为主，有牵拉性支气管扩张；双肺胸膜下区有多发蜂窝样改变

图2~4 NSIP（纤维化型）患者胸部CT示双肺对称性，以双肺下叶和胸膜下为主的网格阴影、磨玻璃密度影，有牵拉性支气管扩张，胸膜下无蜂窝肺（图2，3）；图4为该患者两年后肺移植右侧全肺切除标本，切面示全肺体积缩小，质地较硬，呈弥漫性灰白色实变，灰白和灰红色交杂，以双肺下叶周边部和肺膜下为重，未见蜂窝肺（首次发表于Fang X, Luo B, Yi X, et al. Usual interstitial pneumonia coexisted with nonspecific interstitial pneumonia, What′s the diagnosis?[J]. Diagn Pathol, 2012,7:167. DOI: 10.1186/1746-1596-7-167）

图5，6 NSIP（富于细胞型）改变：光镜下可见肺泡间隔轻至中度的慢性炎症细胞浸润，肺泡间隔均匀增厚，无纤维化，伴有Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡结构无破坏（图5）；NSIP（纤维化型）表现：光镜下可见病变呈弥漫性分布，肺泡间隔呈均匀增宽，肺间质有致密的纤维化，炎症轻微，病变时相一致，肺泡结构存在（图6）HE低倍放大

图7~9 图4患者右肺上叶大体标本取材3处，其中一块组织呈NSIP（富于细胞型）改变（图7），一块呈NSIP（纤维化型）表现（图8），另一块组织有囊性气腔形成，气腔壁有一小灶的纤维母细胞灶，呈UIP样改变（图9）HE低倍放大

图10 UIP患者光镜下观察，可见病变呈斑片状分布，轻重不一，右下角可见纤维母细胞灶形成（箭头所示）HE 低倍放大

图11 COP患者光镜下观察可见病变呈OP样改变 HE 低倍放大

图12 慢性过敏性肺泡炎患者，光镜下可见病变呈弥漫分布，肺泡间隔有上皮样肉芽肿结节形成（箭头）HE 低倍放大

三、病理诊断NSIP对病理标本取材及处理的基本要求^{[4,5,6,7,8,11,12,13]}

1．病理取材的方法及价值：

NSIP的病理组织表现缺乏特征性，病理诊断需要提供一定大小的组织块和多点取材才能满足诊断的需要，取材时应注意：（1）支气管镜肺活检和粗针穿刺肺活检（简称小活检）不能提供足够诊断NSIP的材料，不适用于诊断。小活检对排除肺肿瘤、明确结核和真菌等少数ILD的诊断有帮助，可用于排除NSIP的诊断。（2）电视胸腔镜（VATS）/小切口开胸肺活检能够提供足够大的材料进行NSIP的病理诊断^[14]。（3）冷冻肺活检能够获得诊断NSIP满意的材料，并且创伤小，是值得推广的取材方法^[15,16]。（4）临床拟诊NSIP或其他ILD均不建议做冰冻快速诊断。（5）支气管肺泡灌洗液细胞学检查：细胞计数和分类有助于协助诊断。如嗜酸粒细胞计数超过20%时，需考虑嗜酸粒细胞性肺疾病的可能性；淋巴细胞计数超过15%时，应考虑NSIP、过敏性肺炎或者其他ILD。

2．病理标本取材的部位、数量和大小：

（1）纤维化终末期病变对IIP无诊断价值，取材时应注意选取具有炎症而纤维化轻的部位，甚至选择肉眼观察接近正常的肺组织取材；影像学显示磨玻璃影处适宜取材。（2）争取在一侧肺的不同肺叶取材，一般在病变程度不等的部位取材2~3块，每块组织切面面积不应小于3 cm×2 cm。（3）冷冻肺活检：取材的块数和部位要根据不同的病情和病变来确定。推荐上、下叶分别取材，需要3~5块为宜，每块组织大小不应<0.5 cm×0.5 cm。沿组织长轴包埋，全部取材。

3．病理标本的固定和对取材的要求：

（1）受到挤压的肺标本不利于固定和镜下观察，手术时应尽量避免钳夹所致的标本损伤。（2）临床医师需要将活检材料全部送检，病理医师需要对送检的材料全部取材，以获得尽可能多的病变信息。如果组织标本周围有缝合的钢丝，取材时应将其仔细剪断抽出，将吻合器剪出，尽量减少组织的损伤，保留更多的组织。（3）标本必须及时和充分的固定：活检标本离体后需要马上放入4%中性甲醛溶液中固定，固定液的体积不少于活检组织体积的10倍，要保证标本浸泡在固定液中（可用纱布包裹浸泡）。尤其是对肺不张的标本，可通过注射器注射固定液的方法保证组织充分固定后再取材，固定时间一般常温下不少于8~24 h为宜。肺叶切除标本要切开固定。取材要垂直胸膜、平行长径、间隔2~3 mm切片，全部包埋。

四、NSIP的临床和影像学特点^{[4,5,6,7,8,17]}

1．临床特点：

（1）发病年龄范围为26~73岁（平均52岁）；（2）女性多于男性（约2∶1）；（3）69%无吸烟史；（4）起病隐匿或呈亚急性经过，主要症状为渐进性呼吸困难和咳嗽；（5）79%存在限制性通气功能障碍；（6）对糖皮质激素有不同程度的反应，纤维化型反应与UIP相近，预后差。

2．影像学特点：

HRCT显示^[18]：（1）双肺弥漫对称性、以双肺下叶和胸膜下为主的阴影；（2）网格阴影或磨玻璃密度影；（3）牵拉性支气管扩张/细支气管扩张（traction bronchiectasis/bronchiolectasis）和（或）下叶容积减少；（4）通常不伴有蜂窝肺（图2）。

五、NSIP的病理学表现^{[4,5,6,7,8,19,20]}

1．大体检查：

肉眼观察可见NSIP患者肺组织体积缩小，重量增加，质地较硬，胸膜增厚。全肺切面呈弥漫性灰白色实变，病变轻者灰白和灰红色交杂；以双肺下叶周边部和肺膜下为重，一般不见'蜂窝肺'改变^[21]（图3）。

2．组织学特点：

在病理组织学上，NSIP是时相较为一致的间质性肺炎，以肺泡间隔淋巴细胞和浆细胞浸润为特征，有胶原纤维组成不同程度的纤维化与慢性炎症相混合，因此NSIP的主要病理学特征可概括为肺间质不同程度的炎症和纤维化。根据肺间质炎细胞的数量和纤维化的程度，将NSIP分成以下两型：（1）富于细胞型：是NSIP早期的组织学表现，主要表现为间质的炎症，很少或几乎无纤维化；浸润的炎性细胞主要是淋巴细胞和浆细胞，程度较UIP和DIP等其他类型的ILD更为突出；肺泡结构没有破坏，常常伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞的增生；（2）纤维化型：肺间质以致密的胶原纤维沉积为主，伴有轻微的炎症或者缺乏炎症反应；很少出现纤维母细胞灶，病变时相一致。纤维化的程度与预后密切相关^[17,22]，约有半数的NSIP患者有OP样表现，但病灶小且不明显，总是被更广泛的肺间质纤维化所掩盖，OP样病变不应超过总体病变的20%。约30%的患者可见肺泡腔内斑片状的巨噬细胞聚集，即DIP样灶，聚集的巨噬细胞中混以数量不等的淋巴细胞；约25%的患者可见淋巴细胞增生形成具有生发中心的淋巴滤泡结构（图4）。

六、NSIP病理诊断的标准^{[4,5,6,7,8,9,10,11]}

与IIPs的其他亚型相比, NSIP的病理表现缺乏特异性,并且纤维化型的NSIP与UIP在病理组织学上不易鉴别，其诊断需密切结合临床和影像学。其病理诊断一般在排除其他类型ILD（包括IIP的其他亚型）之后获得。结合文献和临床实践^[4,5,6,7,8]，现提出NSIP病理诊断的建议标准如下。

1．NSIP病理诊断的标准：

（1）组织学表现为肺间质轻至中度的慢性炎症，以淋巴细胞和浆细胞浸润为主，无或者轻微纤维化；病变呈弥漫性分布，病变时相一致；伴有Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡间隔均匀增厚，肺泡结构无破坏；无致密的间质纤维化和重度的肺泡间隔炎症。可诊断为NSIP富于细胞型（图5）。（2）组织学表现为肺间质有致密或者疏松的纤维化，轻至中度的慢性炎症；病变呈弥漫性分布，肺泡间隔大致呈均匀增宽，病变时相一致；可有囊性气腔形成，肺泡结构常常存在。可诊断为NSIP纤维化型（图6）。（3）诊断上述两型还应具备：OP区域≤总体病变的20%；伴有致密纤维化的纤维母细胞灶不明显或者缺乏；胸膜下蜂窝变不明显或者缺乏。（4）出现下列病变不诊断NSIP：病变呈斑片状实变不对称分布或者显著的气道中心性分布（如广泛支气管周围细支气管上皮化生）；急性肺损伤，如透明膜形成（已经诊断的NSIP出现急性加重例外）；肉芽肿结节形成；出现病毒包涵体或者其他特殊的病原体；在近端和（或）远端气腔内出现弥漫的DIP样灶；支持其他诊断的特征，如大量的嗜酸性粒细胞浸润、石棉小体等。

2．INSIP的诊断：

INSIP的诊断需要CRP诊断，诊断标准：（1）组织学表现为NSIP；（2）排除了其他ILD（家庭或职业环境暴露相关ILD、结缔组织疾病相关ILD和药物毒性相关ILD等）。

3．继发性NSIP的诊断：

某些感染性疾病如HIV、自身免疫性疾病肺损伤、药物性肺损伤、外源性过敏性肺泡炎和有机粉尘的吸入等在病理学上可以表现为NSIP,此时称为继发性NSIP，其诊断参见后文的鉴别诊断。

七、疑难NSIP的病理诊断

1．NSIP的急性加重（acute exacerbation of NSIP，AENSIP）：

NSIP患者在没有明确诱因下出现急性呼吸功能恶化被称为'AENSIP',其诊断标准为^{[7,8,9,23,24,25]}：1个月内发生无法解释的呼吸困难加重；低氧血症加重或气体交换功能严重受损；新出现的肺泡浸润影；无法用感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭解释；在原来NSIP病变的基础上，出现DAD或者在远离纤维化最重的区域表现为OP。

2．混合亚型的诊断^{[7,8,21,26,27]}：

（1）混合亚型是指NSIP伴有IIPs的其他亚型在同一患者中共存，例如组织学上NSIP伴有UIP，单一肺叶表现为NSIP，而另一肺叶表现为UIP（图7, 图8, 图9）。（2）多种组织学形态共存,如来自同一肺叶的活检标本可能表现为NSIP形态，而其他部位可能具有嗜酸细胞性肺炎、机化性肺炎、急性肺损伤伴纤维化和（或）透明膜的特征。

上述两种情况的处理方法：对可能存在的亚型分别进行描述性诊断，有条件的单位可以通过MDT经过随访明确。

3．在病理诊断的过程中，有时会出现下面的情况：

缺乏必要的临床、影像和病理诊断资料；病理学的表现与临床、影像不一致；形态类似NSIP，有可能是目前还没有被认识到的IIP新类型^[28,29,30]；NSIP同时伴有IIP其他亚型或者其他肺损伤存在，不容易准确分型。当出现上面的任一情况时，病理医生可以使用'间质性肺炎，不能分类'这一术语，通过随访和MDT逐步完善诊断。

八、NSIP的鉴别诊断

1．普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）：

UIP是IPF的病理和影像学表现形式，主要是与纤维化型NSIP不易区分^[31,32,33]。UIP的主要鉴别点是：（1）发病年龄较NSIP高（2/3为60岁以上的男性）；（2）对糖皮质激素无反应，预后差；（3）胸部CT显示病灶以双肺胸膜下和基底部为主的网状影和蜂窝影，磨玻璃影不明显，伴或不伴牵张性支气管扩张；（4）病变呈斑片状分布，主要累及双肺胸膜下及肺实质，以双下肺为重；新旧病变交杂分布，病变时相不一致，病变间可见正常肺组织；间质不同程度的慢性炎症和纤维化；有纤维母细胞灶和镜下蜂窝肺（图10）。

2．隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）：

指原因不明的机化性肺炎，病理形态学表现为OP。约有半数的NSIP患者有OP的表现，主要鉴别点^[4,5,7,8,34]：（1）OP的HRCT表现为胸膜下或支气管周围分布的多发气腔实变，可呈游走性，与NSIP的双下肺为主对称的网格影或磨玻璃影不同；（2）与纤维化型NSIP相比，OP肺间质的纤维化相对较轻，OP样的改变在NSIP不超过总体病变的20%（图11）。

3．脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia, DIP）：

是一种吸烟相关的ILD，约30%的NSIP患者可见肺泡腔内斑片状的巨噬细胞聚集（DIP样灶），DIP的主要特点^[4,5,7,8,35]：（1）多有吸烟史；（2）约1/4患者的HRCT显示肺基底部和胸膜下分布为主的磨玻璃样影，其内可见小囊或蜂窝改变，后期可呈线状、网状、结节状影，与NSIP的双下肺为主对称的网格影或磨玻璃影不同；（3）聚集的含色素的巨噬细胞团弥漫的分布在呼吸性细支气管及其邻近和远端的气腔，而NSIP的DIP样灶散在分布，巨噬细胞胞质中的色素不明显。

4．慢性过敏性肺泡炎（chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP)：

主要是与CHP的NSIP样型区别。CHP的主要鉴别点是^[36,37]:（1）宠物或过敏原接触史；（2）胸部CT典型的表现以双肺上叶分布为主的小叶中心结节及斑片状浸润影，马赛克征及空气潴留，早期无蜂窝肺；（3）组织学上，尽管有类似NSIP样的表现，不同点在于病变有沿气道分布的趋势，远离气道的肺组织病变相对较轻，有明显的细支气管炎表现；肺泡间隔毛细血管常常有不同程度的扩张充血，部分出现松散的肉芽肿结节（图12）。

5．药物继发的NSIP与INSIP的鉴别^{[4,6,7,8,38,39]}：

药物可以引起急性、亚急性和慢性间质性肺炎等肺损伤。病理表现除了NSIP外，也可以表现为弥漫性肺泡损伤（DAD）、OP、嗜酸性粒细胞性肺炎、肺水肿和肺出血、肉芽肿性病变、肺血管病变和胸膜病变等，往往有多种病理表现形式。NSIP是药物性慢性间质性肺炎的主要表现形式，引起慢性间质性肺炎药物主要有：胺碘酮、双氯乙基亚硝基脲、白消安、洛莫司汀、可卡因、环磷酰胺、吉非替尼、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、紫杉烷（紫杉醇及多西他赛）等。药物继发的NSIP与INSIP的鉴别点是后者原因不明，前者有用药史，发病与用药有密切的关系，病理表现除了NSIP外，往往伴有OP和DIP样灶等病理改变。

6．自身免疫性疾病相关的间质性肺病（interstitial lung disease associated with autoimmune diseases，ILD-AAD）：

主要包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、混合性结缔组织病（MCTD）、干燥综合征（SS）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、肉芽肿性血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）等，这些疾病肺部损伤都可以表现为NSIP的形态（即NSIP-AAD），尤其在系统性硬化病、皮肌炎/多发性肌炎和类风湿关节炎时。NSIP-AAD与INSIP的主要鉴别点^{[40,41,42,43]}：（1）有肺外多系统累及的症状和体征，如关节和肌肉不适、肾脏损害等；（2）实验室检查有相应的自身免疫抗体异常；（3）组织学根据疾病病程不同，可表现为DAD、OP、NSIP、LIP、UIP等，常为多种形态混合存在。

九、NSIP病理诊断的流程及应注意的问题

1．诊断前要充分熟悉相关的病史、临床和影像资料，继发性和特发性NSIP的明确诊断依赖多学科的信息，即CRP诊断。

2．NSIP的病理特点缺乏特异性，一般在排除其他的ILD后考虑该诊断。因此，要仔细阅片,注意从临床、影像和病理多方面排除其他疾病；胸部CT对病理诊断有重要的辅助价值。

3．对完成诊断的病例进行随访，以印证和完善病理诊断^[44]。

4．在CRP诊断的过程中，病理医师和临床医师的不断沟通对完成诊断至关重要。

5．未来NSIP的准确诊断和分型有赖于寻找到其靶向基因和标志物，这对于IIPs的诊治都是非常有用的^{[45,46,47,48]}。