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文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(11) : 878-880 作者：李珊 黄慧 徐作军 单位：中国医学科学院 北京协和医学院  结节病是一种系统性、非干酪性上皮样肉芽肿性疾病，病因尚不明确，可累及全身多个器官。肺脏是结节病最常见的受累部位，约20%的肺结节病患者表现为纤维化型肺结节病，因缺乏有效的治疗手段,故病死率较高，是影响肺结节病患者预后的重要因素[1]。为提高临床医生对该病的认识，现将该病的发病机制和临床特征综述如下。 目前结节病的发病机制尚不明确，并非所有肺结节病都会发生肺纤维化。文献报道，纤维化型肺结节病的形成可分为4个阶段[2,3]：（1）抗原呈递：肺泡巨噬细胞完成抗原呈递，并释放细胞因子，募集和激活CD4+T细胞，启动Th1/Th17炎症反应，释放γ-干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子。（2）肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AM）募集和肉芽肿形成：CD4+T细胞介导的炎症反应进一步募集和激活AM，后者可转变为上皮样细胞和多核巨细胞，最终形成肉芽肿。（3）肉芽肿的演变：若抗原被清除，TNF-α减少，疾病将自发缓解；若抗原持续存在，TNF-α持续升高将导致炎症慢性化。（4）纤维化的发生：慢性炎症持续存在，在多种因素的参与下成纤维细胞激活和增殖，产生大量胶原并沉积，导致纤维化。目前认为，包括趋化因子配体18（C-C motif chemokine ligand 18，CCL18）、转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）及S-100蛋白在内的多种因素参与了结节病肺纤维化的发生。 1．CCL18与肺纤维化： 动物实验结果证实，肉芽肿性炎症反应早期即有纤维母细胞的增殖，持续存在的抗原和AM进一步促进了肺纤维化的发生[4]。Prasse等[5]发现纤维化型肺结节病患者BALF中AM的CCL18在基因及蛋白水平表达均上调，CCL18提示存在替代途径激活的AM。激活的AM体外培养可刺激正常成纤维细胞发生胶原沉积；正常的AM被Th2细胞刺激或与成纤维细胞共培养可发生CCL18的高表达，故推断CCL18介导激活的AM和成纤维细胞之间的相互刺激促进了肺纤维化的发生。 2．TGF-β超家族与肺纤维化： TGF-β是重要的促纤维化细胞因子之一，可募集和激活成纤维细胞，促进成纤维细胞增殖，产生胶原蛋白，并向肌成纤维细胞转化，阻断TGF-β是治疗器官纤维化的一个重要靶点[6,7]。哺乳动物体内的TGF-β有3种亚型：TGF-β1可通过激活下游Smad信号传导通路，促进基质沉积，导致纤维化；TGF-β2可能参与肺内炎症的损伤修复机制；TGF-β3的作用目前尚不明确[8]。Kruit等[9]首次对TGF-β基因多态性与纤维化型肺结节病的关系进行研究，发现仅TGF-β3与结节病肺纤维化有相关性，TGF-β3 4875 A和TGF-β3 17369 C等位基因在纤维化型肺结节病患者的比例显著增加。 骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）属于TGF-β超家族中的一员，其中BMP-7是重要的抗纤维化细胞因子，能够抑制TGF-β1的表达，抑制上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT），发挥抗纤维化的作用[10]。Gremlin是由GREM1基因编码的一种糖蛋白，能够阻断BMP，促进纤维化的发生。Heron等[11]发现纤维化型肺结节病的GREM1基因rs1919364位点CC表达明显高于早期结节病，可能与纤维化的发生相关。 3．S-100蛋白与纤维化： S-100蛋白是一类小分子的钙结合蛋白，参与细胞的生长、增殖、分化、迁移等过程，目前已发现20余种S-100蛋白，包括S-100A1-A15、S-100B和S-100P等，与炎症及肿瘤的关系密切[12]。博来霉素小鼠肺纤维化模型的S-100A4在蛋白及基因水平出现高表达，目前认为S-100A4能够参与损伤修复过程，促进EMT的发生，促进平滑肌细胞的增殖和迁移，导致器官纤维化[13]。S-100A9也被称为迁移抑制因子相关蛋白14（migration inhibitory factor-related protein 14，MRP14）。Korthagen等[14]发现肺结节病BALF中MRP14显著升高，且与肺结节病分期具有相关性，纤维化型结节病的MRP14升高更加显著。Xu等[15]进一步发现，S-100A9和成纤维细胞的增殖和Ⅲ型胶原的沉积有关。 此外，端粒缩短[16]、遗传因素[17]可能也参与了纤维化型肺结节病的发病机制，但有待进一步证实。 纤维化型肺结节病的临床症状无特异性。胸部高分辨率CT可表现为支气管扭曲扩张（图1）、弥漫性纤维网格影（图2）及蜂窝囊性变（图3），病变分布多以中上肺为主[18]。支气管扭曲扩张的患者多表现为支气管扩张的症状，如咳嗽、咳痰、咯血。弥漫性纤维网格影表现为弥漫的小叶间间隔增厚，其发病机制可能是次级肺小叶间隔的肉芽肿性炎，该类患者中肺动脉高压的发生率较高。蜂窝囊样变以终末细支气管远端多发性蜂窝囊样变为主要特征。三种表现可重叠出现。Abehsera等[19]回顾性分析了80例纤维化型肺结节病患者后发现，上述三种表现的比例分别为47%、24%和29%。 图1 支气管扭曲扩张 图2 弥漫性纤维网格影 图3 蜂窝囊性变 目前尚无有效手段早期诊断纤维化型肺结节病。有学者发现，肺结节病的预后有种族差异性，基因检测可协助判断肺结节病的预后，HLA-DRB1*03和TNF-α-308A的存在常提示预后良好，BTNL2 16071A与病情进展相关[20]。患者确诊为肺结节病，若同时胸部影像学发现肺容积缩小、肺门或支气管血管束扭曲或蜂窝囊样变，即可诊断为纤维化型肺结节病，其肺功能表现与CT表型相关，支气管扭曲扩张患者肺功能常见阻塞性通气功能障碍，弥漫纤维网格影及蜂窝囊样变患者肺功能多表现为限制性通气功能障碍，少部分为混合型通气功能障碍[19,20,21]。 纤维化型肺结节病的并发症发生率高，影响患者的生活质量及预后，在诊疗过程中应提高警惕[2]，其并发症主要包括气道病变、肺动脉高压或曲霉感染。气道病变包括气道阻塞性疾病、支气管扩张、气道内狭窄，其发生机制与气道内肉芽肿性炎相关。肺动脉高压的发生使纤维化型肺结节病患者的病死率明显升高，其发生与多种因素相关，如肺毛细血管床消失、肺血管肉芽肿性炎、肺静脉闭塞性疾病或慢性低氧等。曲霉感染可能与患者的免疫调节异常和气道清除功能障碍有关，肺空洞和蜂窝囊性变内可出现曲霉球。部分纤维化型肺结节病患者还会出现自发性气胸。 1．评价疾病的活动性： 部分纤维化型肺结节病患者炎症已不明显，糖皮质激素（激素）及免疫抑制剂治疗并不能获益，部分患者仍存在活动性炎症，应积极进行治疗，但临床中区分二者十分困难。目前能协助评估疾病活动性的指标主要包括：（1）症状进展速度；（2）血清学指标，如血管紧张素转化酶和C反应蛋白；（3）胸部高分辨率CT显示的肺内小结节和磨玻璃影提示存在活动性炎症；（4）正电子发射-计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT），活动性炎症在PET-CT呈高摄取，治疗后标准摄取值下降[22]；（5）肺功能下降速度，1年内FVC下降>10%或DLCO下降>20%，提示存在活动性炎症[2]。 2．治疗方案的选择： （1）抗炎药物：存在活动性炎症的纤维化型肺结节病，首选泼尼松20~40 mg/d单药治疗，根据治疗反应和药物的不良反应，每2~3个月进行减量，减至10 mg后维持3~6个月，再继续减量。若出现激素耐药，或需要长时间泼尼松>10 mg/d维持；若结节病急性进展时，需要联合使用免疫抑制剂[23]，甲氨蝶呤是首选的免疫抑制剂，使用时应警惕肝功能异常和呼吸系统感染事件的发生；其他免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、来氟米特及吗替麦考酚酯等；使用满6个月后评价免疫抑制剂的疗效，决定进一步治疗。（2）生物制剂：激素联合免疫抑制剂无效或因不良反应不能耐受时，可考虑加用生物制剂[23]，首选TNF-α抑制剂，包括英夫利昔单抗和阿达木单抗，部分患者可能获益，英夫利昔单抗是目前唯一有随机对照研究结果证实的对纤维化型肺结节病有效的生物制剂[24]；若TNF-α抑制剂无效或不能耐受时，可考虑利妥昔单抗[25]。（3）抗纤维化药物：抗纤维化药物，如吡非尼酮和尼达尼布，但这类患者尚无经验，目前吡非尼酮对纤维化型肺结节病疗效的临床研究正在进行中。（4）肺移植：对严重的难以控制的纤维化型肺结节病可考虑肺移植，结节病患者的肺移植预后优于其他需要肺移植的间质性肺病[26]。 纤维化型肺结节病的发病机制尚不明确，CCL18、TGF-β及MRP14等可能参与其发病过程，这类患者临床表现无特殊，胸部CT可表现为支气管扭曲扩张、弥漫性纤维网格影或蜂窝囊性变。目前尚无确切有效的治疗药物，可尝试激素联合免疫抑制剂；TNF-α抑制剂对难治性患者可能有一定疗效；新型抗纤维化药物的疗效有待进一步的临床试验结果证实；晚期患者可考虑肺移植。 参考文献（略）
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