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孔令泉，李浩，厉红元，任国胜，吴凯南 重庆医科大学附属第一医院 《“健康中国2030”规划纲要》提出“全方位、全周期保障人民健康”的“两全”健康管理方针。基于此，我国专家共同拟定首部《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》，开始关注乳腺癌患者在急病治疗、慢病管理过程中所产生的“伴随疾病”，首次提出规范乳腺癌治疗随访期间对乳腺癌伴随疾病的预防与管理。目前被定义的乳腺癌伴随疾病主要有心血管及血脂异常、骨健康及精神心理问题。我们在临床实践中发现乳腺癌患者还伴发较高比例的睡眠障碍、脑认知功能障碍、糖尿病和糖尿病前期、甲状腺疾病、代谢综合征等，该类疾病也符合乳腺癌伴随疾病的定义。本文将对以上乳腺癌伴随疾病进行探讨，以加强对它们的预防与管理，提高乳腺癌患者的生存质量和改善预后。 通信作者：孔令泉，huihuikp@163.com 原文参见：中华内分泌外科杂志. 2018;12(5):353-357. 2016年10月，国务院发布了《“健康中国2030”规划纲要》，提出“全方位、全周期保障人民健康”的“两全”健康管理方针【1】。鉴于此，国内相关肿瘤诊疗领域及心血管、骨科、精神健康等多学科跨领域专家，结合中国癌症发病特征及治疗现状，共同倡导肿瘤“两全”健康管理理念，即“以人民全生命周期健康管理为核心目标，覆盖癌症的早期预防及高风险筛查，急病期多学科规范化诊疗、慢病期跨学科管理癌症伴随疾病”，按照分级诊疗原则，通过急慢分治、多学科全程规范治疗、跨学科全方位健康管理，提高患者预后及整体健康水平。 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，随着乳腺癌诊疗水平的提高，多数患者逐渐以一种慢性病的状态长期生存。大量早期乳腺癌患者在急病期得到有效诊治后进入慢病管理阶段，因治疗引起的副作用或者患者因年龄、激素水平等自身因素的变化导致的伴随疾病问题越来越明显，成为影响患者生活质量及预后的新挑战。国内乳腺癌的治疗正在逐步从只关心肿瘤本身、只关注急病期治疗，跃升为关注患者的整体健康管理，包括血脂健康、心血管健康、骨健康、心理健康等，以“两全”健康管理理念指导疾病治疗与整体健康管理，为患者有效地降低并发症，提升生存质量。 2018年初，中国专家共同商讨拟定我国首部《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理》指南，首次提出规范乳腺癌治疗随访期间对乳腺癌伴随疾病的预防与管理。乳腺癌伴随疾病是与乳腺癌非直接相关的，由于乳腺癌患者年龄及内在微环境改变、生活方式改变及药物不良反应影响等多因素导致的疾病，该疾病与乳腺癌伴随或继发出现的发生率大于30%，且严重影响乳腺癌患者生活质量，甚至致残或威胁生命。目前被定义为乳腺癌伴随疾病的主要有心血管及血脂异常、骨质疏松及乳腺癌患者精神异常。我们在临床实践中发现乳腺癌患者还伴发较高比例的睡眠障碍、脑认知功能障碍、骨关节病（骨关节炎）、维生素D缺乏或不全、血糖异常、甲状腺疾病、代谢综合征、高尿酸血症、癌症相关性疲劳、妇科生殖问题、肥胖问题、营养问题及慢性疼痛等。该类疾病与乳腺癌伴随或继发出现的发生率较高，严重影响乳腺癌患者生活质量和预后，因此我们建议将此类疾病也列入乳腺癌伴随疾病，以加强对它们的预防与管理，有效地降低并发症，提高乳腺癌患者的生存质量和改善预后。 1 关注乳腺癌患者的血脂及心血管异常 乳腺癌患者由于卵巢功能减退或抑制和化疗及内分泌治疗等多重因素的影响，其雌激素水平会明显下降，导致血脂异常发生率和心血管疾病的风险显著增加【2-5】。有报道，绝经后早期乳腺癌患者的十年心血管疾病事件死亡高达15.9%超过了乳腺癌死亡15.1%【2】。血脂相关心血管疾病事件已成为绝经后早期乳腺癌患者首要死因。癌症治疗可能导致早期或延迟的心脏毒性【2,4】。肿瘤治疗中潜在的心血管毒性及其所致心血管疾病事件已成为肿瘤幸存者常见的健康隐患。乳腺癌治疗后长期生存者，其治疗过程中发生心脏损伤事件是正常人的8倍，而急性期发现是避免致死性心肌损害的关键【2】。Xin等【6】报道，我院1054例首确诊乳腺癌患者血脂异常率为43.0%，394例患者化疗前血脂异常率为45.1%，化疗后明显增高至68.6%。乳腺癌患者患有较高比例的血脂异常及颈动脉斑块，但多无明显症状而被忽视，严重影响了的患者治疗和预后。乳腺癌急病治疗期及慢病治疗期康复阶段，应注意术前及化疗前血脂检测、颈动脉超声检查及心血管检查。对于有血脂异常和心血管疾病或风险的患者，应尽可能选择对心血管等副反应较小的药物，提前防控由治疗带来的副反应所造成伴随疾病的风险。治疗过程中出现血脂异常、颈动脉斑块和心血管疾病，应及时建议患者到心血管病专科诊治，进行更为精准的治疗【2-4】。 此外，脂肪性肝病（简称脂肪肝）也是患者化疗期间和化疗后常见并发症。肝是药物代谢的重要场所，多数化疗药物、他莫昔芬等内分泌治疗药物以及过度饮食均可对肝造成损伤，引发脂肪肝，并随时间进展而加重。脂肪肝可发展为肝硬化，已是公认的隐源性肝硬化常见原因。脂肪肝还可能对患者是否发生肝转移的判断产生干扰。患者早期无明显临床表现，仅少数患者有轻度生化指标异常，疾病进展时往往已经出现了肝功能的重度异常及肝纤维化，甚至肝硬变。超声和（或）CT检查对脂肪肝具有较高的诊断价值。脂肪肝的治疗应采取综合治疗措施，包括停用相关或可疑药物，改变生活方式、运动疗法、饮食控制、防治肠道菌群失调、胰岛素增敏剂及保肝药物治疗。在一般治疗措施无效时应及早采用药物治疗以促进肝内脂肪及炎症的消退，并阻止其向肝纤维化发展【7,8】。 2 关注乳腺癌患者的骨健康 乳腺癌患者的骨健康不只是骨转移，还应包括骨质疏松和骨关节病等。一方面，乳腺癌的高发年龄是更年期，雌激素水平下降，易患骨质疏松和骨关节病（骨关节炎）；另一方面，乳腺癌的综合治疗，如化疗、放疗、卵巢抑制、芳香酶抑制剂等内分泌治疗均可加重退行性关节炎，增加患者的骨丢失、加剧骨质疏松，增加骨折风险，降低生存质量。有研究显示乳腺癌发生骨折患者，死亡率明显升高（>50%）【9】。腰背部疼痛、身高缩短，肢体乏力、关节酸胀疼痛、肌萎缩或痉挛等是骨质疏松和骨关节病的常见症状。预防骨质疏松，测定骨密度是重要方法。所有确诊乳腺癌的围绝经期或绝经后女性的治疗都应遵守一般人群的骨质疏松筛选、预防和治疗指南，补充足够的钙（600～1000mg/d）和维生素D（400～800 IU/d），并进行规律锻炼，还应注意合理健康饮食，食用低钠、高钾、高钙和含优质蛋白质食物等【10】。同时建议乳腺癌患者应定期监测血清25-羟维生素D水平，以对骨质疏松进行更有针对性的评估和防治。绝经后性激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗者部分会有严重的骨健康问题，有报道，其骨质疏松导致的骨折发生率高达17.6%【9】。针对早期性激素受体阳性乳腺癌患者骨代谢管理可以降低远期骨转移发生率。目前，芳香酶抑制剂对乳腺癌患者骨质的影响最为明确，国内外都发布了相关的管理指南。建议以骨密度值对接受芳香酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌患者进行骨丢失/骨质疏松风险分级，根据不同的风险分级采用相应的处理方法：T值≥-1.0为低风险，应补充钙剂和维生素D并每年评测风险变化和骨密度；T值≤-2.0为高风险，应接受双磷酸盐治疗（每6个月1次）并补充钙剂和维生素D；T值-2.0～-1.0为中风险，若伴有以下任意2个风险因素——年龄>65岁、体重指数<20kg/m²、髋骨骨折家族史、服用糖皮质激素>6个月、吸烟（目前吸烟或有吸烟史），应按高风险患者处理，若无风险因素，则参照低风险患者处理。对于高风险患者，采用芳香酶抑制剂进行内分泌治疗时，可考虑选择对骨丢失影响较小的甾体类芳香酶抑制剂进行治疗【11】。 化疗诱发闭经、围绝经期或绝经后的乳腺癌患者，应注意避免体重超重、关节超负荷运动，进行必要的体育锻炼，预防骨关节病的发生。对有骨关节病症状者可应用保护软骨的药物（如氨基葡萄糖和硫酸软骨素）和非甾体抗炎药以缓解疼痛透明质酸钠关节内注射可起到润滑关节、保护关节软骨的作用。病变关节局部可行必要的理疗和适当的按摩可减轻症状。对于症状轻者仍应在症状缓解期内进行适当的运动锻炼，避免骨质疏松和肌萎缩。 3 关注乳腺癌患者的精神心理问题 3.1 关注乳腺癌患者的精神心理障碍 研究显示，31.8%的癌症患者符合严格意义的精神障碍诊断标准，而乳腺癌患者精神心理问题发生率最高，达到42%【12】，以抑郁与焦虑最常见，但多数患者并未得到及时诊治，严重影响患者的长期治疗依从性，且已成为导致近远期复发重要因素之一【12】。除了药物和营养等的支持，患者的心理治疗和心理支持也是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。积极地心理干预可改善其负性情绪，提高对治疗的依从性，减轻躯体症状如疼痛及放化疗引起的恶心、呕吐，甚至有助于提高患者的免疫功能，抑制癌症的发展，改善患者的预后。应鼓励乳腺癌患者寻求精神科医师或心理医师的帮助，以增强抗癌的信心和斗志，用正确的心态面对逆境，既有利于患者足程完成规范化治疗，更有助于患者回归正常生活【13-15】。乳腺癌患者心血管疾病与精神障碍在临床上常常共存，临床应加强乳腺癌患者“双心医学”，即乳腺肿瘤心理心脏病学的建设及多学科协作，使更多医务工作者在治疗躯体病变的同时对心理问题給予更多的关注【2】。 3.2 关注乳腺癌患者的睡眠障碍 乳腺癌患者的睡眠障碍主要包括失眠、不宁腿综合征、睡眠暂停等，而临床上通常指的失眠包括入睡困难、早醒、主观性失眠等【13】。有研究显示，乳腺癌患者失眠症状发生率是正常人群的3倍，约60%的乳腺癌患者会发生睡眠障碍。我们采用匹兹堡睡眠质量指数量表对首确诊的194例和接受化疗的114例原发性女性乳腺癌患者测评发现：首确诊乳腺癌患者睡眠障碍的发病率约50%，而化疗期间发病率达65.8%，主要睡眠问题为：入睡时间长、睡眠效率低及日间功能障碍等【13】。睡眠障碍不仅会影响患者的情绪及生活质量，还会影响疾病的疗效，但目前尚未引起临床的足够重视。失眠的治疗包括：①建立良好的睡眠习惯；②心理行为指导和心理支持治疗，帮助患者放松自己的心态，正确处理和对待日常生活中的应激事件，建立良好的生活模式；③合理应用镇静催眠药物等。 3.3 关注乳腺癌患者的认知功能障碍 化疗相关认知功能障碍，又称化疗脑，是患者在化疗期间或化疗后出现的认知下降现象，主要有记忆力减退、注意力不集中、空间感异常、执行能力下降以及推理学习能力异常等。有研究显示，在接受化疗的乳腺癌患者中，16%～75%会在治疗过程中出现中度到重度的认知损伤，其中有35%的患者在治疗结束数月到数年的时间内症状持续存在，不仅严重影响患者的生活质量，还会影响患者重返职场【16】。事件相关电位主要是使用P300的潜伏期来反映认知的加工过程中大脑的神经电生理改变及其不同成分与大脑信息加工的某些过程相关。我们应用P300检测评估乳腺癌患者化疗前后的脑认知功能状况，发现乳腺癌首确诊患者脑认知功能障碍发生率为48.8%（轻度32.6%，轻～中度以上16.2%）；而化疗后增至79%（轻度40.7%，轻～中度以上38.3%），化疗后平均随访2.4年以上者脑认知障碍发生率为69.0%（轻度35.3%，轻～中度以上33.7%），3组间差异具有明显的统计学意义【17】。化疗后癌患者及随访2.4年的乳腺癌患者的P300潜伏期（364.74 ± 15.73毫秒，364.02 ± 17.12毫秒）较首确诊患者（355.13 ± 19.47毫秒）明显延长（P<0.001）。这提示乳腺癌患者的化疗相关认知功能障碍在临床上较为常见，尤其是50岁以下的乳腺癌患者更为显著且不易恢复，需引起临床重视，加强对其的防治。 化疗相关认知功能障碍重在预防。在治疗方面，目前尚缺乏有循证医学证据支持的有效药物，小样本的认知行为治疗研究提示对认知改善有一定的作用。认知行为治疗包括认知疗法和行为疗法。认知疗法是通过帮助患者改变认知非理性成分，改善负性想法，纠正其错误的思维信念，以消除患者的不良情绪反应和不适应行为，常用方法包括教育、认知重建、角色转换等；行为疗法可帮助患者通过学习获得适应性行为，常用方法包括松弛训练、角色扮演、团体活动、行为阻断法等【16】。 4 关注乳腺癌患者的血糖异常（糖尿病和糖尿病前期） 乳腺癌合并糖尿病者，其死亡率增高，预后恶化。但临床对糖尿病前期仍缺乏足够的重视。即使是糖尿病前期也可发展为糖尿病，是引起心脑血管疾病的重要风险因素，也是乳腺癌独立的预后风险因素【18-20】。糖尿病前期，即葡萄糖调节异常，包括：空腹血糖异常（空腹血糖6.1～6.9mmol/L）、糖耐量异常（餐后2小时血糖7.8～11.0mmol/L）或两者共存。2009年美国临床内分泌医师协会（AACE）糖尿病前期指南表明：糖耐量异常发生糖尿病的风险高于空腹血糖异常。糖尿病前期提示发生糖尿病风险，且与糖尿病有相似的生物学特性。糖耐量异常和胰岛素抵抗都是诱发乳腺癌的高风险因素，糖耐量异常患者累计癌症相关死亡率远高于非糖尿病和糖尿病患者，其原因可能在于缺乏重视所致癌症患者中大量糖尿病前期漏诊，同时也提示糖尿病前期对乳腺癌在治疗及预后上的影响并不比糖尿病轻【18-20】。 研究显示，乳腺癌患者伴发较高比例的糖尿病和糖尿病前期【18-20】。我们首次应用口服葡萄糖耐量试验对原发性首次确诊（79例）、化疗后（96例）及系统治疗后随访（121例）的乳腺癌患者进行筛查检测发现：首确诊乳腺癌患者糖尿病总发生率25.3%（已知晓5.1%、未知晓20.2%）、糖尿病前期50.6%；化疗期间糖尿病总发生率33.3%（已知晓5.2%、未知晓28.1%）、糖尿病前期28.1%；系统治疗后糖尿病总发生率21.8%（已知晓4.2%，未知晓17.6%）、糖尿病前期43.7%。约80%糖尿病及糖尿病前期的诊断需经口服葡萄糖耐量试验餐后2小时检测确诊而非空腹血糖能检测【21-23】。此外通过对系统治疗后无糖尿病史的女性乳腺癌患者行胰岛素释放试验发现，系统治疗后的女性乳腺癌患者存在着明显的β细胞功能紊乱和胰岛素抵抗，即使在比例仅为1/3的正常糖耐量的患者中，也还有15%具有异常的胰岛素分泌曲线模型，提示具有高发糖尿病的风险【24】。因而建议，有必要对所有乳腺癌患者，定期行空腹血糖、尿常规和糖化血红蛋白等检测筛查，还应定期常规应用口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验或C肽释放试验检测筛查、防治未知晓糖尿病和糖尿病前期，以利于乳腺癌患者顺利完成综合治疗及改善预后【18-28】。 5 关注乳腺癌患者的甲状腺疾病 乳腺和甲状腺同属于内分泌激素反应性器官，内分泌功能变化与乳腺及甲状腺疾病的发生关系密切。甲状腺疾病与乳腺癌之间有一定的相关性。乳腺癌患者中有较高比例的甲状腺功能异常和甲状腺癌的发生率，但多无明显的症状而不被关注，从而影响乳腺癌的治疗和预后【29,30】。我们对我院接受甲状腺彩超检查的632例首确诊乳腺癌、233例系统治疗后随访患者统计发现：首确诊和随访患者甲状腺结节发生率分别为56.2%和55.8%，其中TI-RADS≥4类结节发生率分别为7.3%和6.9%。首确诊乳腺癌患者甲状腺功能减退（包括临床甲减、亚临床甲减、低T3综合征）的比例为28.7%【31,32】。 多数研究认为乳腺癌与甲减存在一定的相关性，有认为甲减是乳腺癌发生的风险因素，与乳腺癌预后不良有关，可促进肿瘤生长转移。中至重度甲减患者，由于全身组织器官功能减退，若未进行系统的甲状腺替代治疗，即使小剂量的麻醉药，也可能引起严重的呼吸循环抑制，围手术期易发生心功能不全、甲状腺功能减退性昏迷等并发症，影响患者的康复甚至危及生命。有研究认为，乳腺癌化疗患者出现体重增加、疲乏或昏睡等症状可能因化疗所致的甲减引起【29】。甲状腺功能及抗体检测可明确甲状腺功能异常或甲状腺炎的诊断。对于甲减患者口服左旋甲状腺素片（优甲乐）即可控制病情。对乳腺癌伴甲状腺癌患者出现的可疑锁骨上或颈淋巴结转移、肺转移等，应尽量术前取活检以鉴别诊断乳腺癌或甲状腺癌的远处转移。如为乳腺癌远处转移应按晚期乳腺癌的处理原则；如为甲状腺癌转移，施行甲状腺癌根治术后再进行同位素治疗和TSH抑制治疗，患者仍有治愈可能【29,30】。因而，乳腺癌患者应定期行甲状腺功能、抗体和甲状腺彩超检查，以早期发现和治疗乳腺癌患者伴发的甲状腺疾病，对乳腺癌患者的治疗和改善预后有重要的临床意义【29-35】。 6 关注乳腺癌患者的代谢综合征 代谢综合征是以肥胖和胰岛素抵抗为中心的多种代谢性风险因素在个体内集结的状态，主要组分包括肥胖、高血糖、高胰岛素血症、血脂异常和高血压等代谢性疾病状态【36】。具有以下5项风险因素中的3项及以上者可诊断为代谢综合征：①腹围升高：不同地区或种族的人群标准不同，中国人群为女性≥80cm，男性≥85cm；②甘油三酯升高：≥1.7mmol/L，或已确诊并治疗者；③高密度脂蛋白胆固醇降低：男性<1.03mmol/L，女性<1.3mmol/L，或已确诊并治疗者；④血压升高：收缩压≥130mmHg和（或）舒张压≥85mmHg，或已确诊并治疗者；⑤空腹血糖升高：≥5.6mmol/L，或已确诊并治疗者。有报道，中国成年人（年龄≥18岁）代谢综合征的年龄标准化发病率为18.2%【37】。 代谢综合征与乳腺癌的发生和预后密切相关，乳腺癌患者伴有较高比例的代谢综合征【38】。Wu等【39】对我院605例首确诊乳腺癌患者和3212例健康体检人群回顾性对比研究发现，乳腺癌患者代谢综合征发生率32.6%，显著高于健康体检人群的18.2%（P<0.001）；进一步年龄分层显示：60岁以上和60岁以下乳腺癌患者代谢综合征发生率为分别为58.3%和24.9%，显著高于对应年龄段的体检人群（37.9%比13.0%，P<0.001）。纠正代谢障碍将有利于改善患者的生活质量和提高预后。因此，应加强对乳腺癌患者代谢综合征的筛查和诊治，通过有计划的调整改变生活方式、饮食习惯、参加体力劳动等对患者进行管理，必要时給予相应的药物治疗可降低或控制代谢综合征的发生和发展，有助于改善患者的预后【36,38,39】。 此外，乳腺癌患者中的慢性疼痛、癌症相关性疲劳、高尿酸血症、妇科生殖问题等也是乳腺癌患者中常见的伴随疾病，也需引起临床重视，加强对它们的预防与管理，以提高乳腺癌患者的生存质量和改善预后。 参考文献
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