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免疫检查点抑制剂疗法使多种癌症得到持久缓解，使其成为最耀眼的抗癌明星。但是随之而来的一个问题就是患者的实际响应率偏低，这表明仍需要我们探索更加成熟和新颖的方式来提高有效率。 目前大量的临床前研究和临床研究都在不断地探索免疫检查点抑制剂联合疗法，但是对于免疫检查点抑制剂的生物学机制和功能的深入研究却远远落后。唯有不断地探索和深入，才能帮助我们找到治疗效果更好的免疫疗法。 而在这我们有必要回顾目前来说最成功的T细胞共刺激机制和检查点阻断机制的代表——CTLA-4和PD-1/PD-L1的现状，以此来为我们开发更好的疗法指路。 本文为免疫检查点作用机理详解最终篇，前三篇： CTLA4和PD-1之外 T细胞共刺激分子作为一个功能类别，代表了属于多个结构明确的超家族的大量的蛋白质。许多这些靶点的治疗潜力目前正在临床前和临床研究中。这些分子中有LAG3、TIM3、TIGIT、VISTA和来自免疫球蛋白超家族(IgSF)的ICOS以及来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的OX40、GITR、4-1BB、CD40和CD27。 然而，我们对这些分子的基本生物学作用的总体理解仍然不令人满意，而且在许多情况下，临床研究正在超过我们的理解。还有许多具有潜在治疗价值的其他共刺激分子，包括新发现的B7配体家族成员，以及毫无疑问存在的其他尚未确定的调控分子。表2概述了我们对这些分子生物学的理解的现状。  注：综述了所选共刺激和共抑制受体的配体、免疫表达模式、生物学功能和分子机制。分子功能(即下游信号传导机制)反映了目前已知的主要机制，但其他的机制很可能会对信号传导起到显著的作用。 深入了解共刺激分子的基本生物学作用对于合理开发新的免疫检查点阻断疗法至关重要。例如，即使靶向其他共刺激分子的治疗在临床试验中取得进展，在一些情况下，相关配体或受体的身份仍不清楚，甚至目标是受体还是配体都不清楚。更普遍的是，在大多数情况下，精确的分子机制仍未得到解决。 除了生物学仍然未知的情况外，领域内部明显不一致的数据也造成了混乱。这些发现是否反映了尚未得到重视的额外的生物复杂性，或者是实验系统中的技术差异，还有待完全解决。 例如，尽管主要的组织相容性复合体II(MHC-II)曾被报道为共同抑制受体LAG3的配体，LSECtin也被报道为一个另的配体。LSECtin由肝脏和肿瘤细胞表达，可能解释了LAG3在CD8和NK细胞中的生物学作用，因为这两种细胞类型都不与MHC-II相互作用。对于共同抑制受体TIM3，观察到的情况更为复杂，迄今为止已报道了四种配体：Galectin-9、PtdSer、HMGB1和CEACAM1。 配体间的相互作用是如何调节的，它们是否会影响彼此的结合，以及每个配体是否会导致独特的下游信号事件仍不清楚。此外，虽然TIM3主要被认为是T细胞活化和耗竭的标志，但TIM3也有减弱NK细胞毒性功能。这一发现在概念上超出了其对TIM3生物学的意义，因为它表明其他共刺激分子在多种细胞类型中具有生物学意义的功能。 VISTA带来了更多的不确定性，正如研究描述的那样，它既是APCs上的一个未知的受体的配体(与PD-L1同源)，又是作为T细胞的一个配体未知的受体。同样，一些B7配体家族成员，包括它们的反受体，其生物学作用仍未确定。B7-H3被认为具有共刺激和共抑制作用，可能取决于其表达背景，而其受体和转录后调控的分子机制尚不清楚。 我们对共刺激分子的生物学功能的了解已经通过使用免疫调节剂的临床前和临床研究得到加强。例如，TIGIT和PD-1由人类黑色素瘤浸润性NYESO-1-特异性CD8 T细胞共表达，与双阻断能够增强肿瘤浸润性CD8 T细胞效应功能与肿瘤排斥反应的临床前发现一致。这些发现与先前的观察结果一致，即TIGIT在活化时被诱导，并以细胞内在的方式调控TCR的活化通路。这些观察结果表明，TIGIT和PD-1阻断可能以顺势起作用，但通过额外的机制增强T细胞活性。 机制研究也揭示了靶向癌症免疫生命周期的其他非冗余方面(如组织作用部位、免疫细胞群和生物学过程)的潜在组合策略。对临床样本的分析显示，对于前列腺癌，ipilimumab治疗后，VISTA主要在M2巨噬细胞上表达。另外，VISTA和PD-1/PD-L1对T细胞有非冗余抑制作用。先天免疫的参与代表了另一个方向，可以加以利用来开发有效的抗肿瘤免疫。 例如，使用CD40竞争性抗体治疗可增强APC功能，并与化疗一起可诱导对免疫“冷”肿瘤有效的T细胞依赖性免疫应答。这样的研究发现潜在的治疗方法是非冗余的，具有理想的协同作用机制，将对指导合理设计联合治疗至关重要。 总结 在此，我们回顾了目前对T细胞共刺激分子生物学功能的认识，以及阻断这些分子诱导肿瘤排斥反应的机制。我们主要关注CTLA4和PD-1免疫检查点阻断，以及其他有治疗意义的共刺激分子。 CTLA4、PD-1和其他共刺激分子是如何在分子、细胞和生理水平上减弱T细胞的激活，这一点还有待进一步研究。这种对这些分子的生物学功能的机制性洞察对于开发新的方法和持续改进免疫治疗策略至关重要。 展望未来，联合疗法，利用一个或多个免疫疗法，很可能成为广泛的肿瘤类型的治疗标准。对基础生物学的基础研究和理解可能会揭示出我们尚未认识到的其他强有力的生物学变量。 一个关键的开放问题是irAEs的出现在功能和机制上与治疗效果相关联的程度。如果这些生物应答的基础是不同的机制，那么一种诱人的可能性是，潜在疗效和irAEs的机制可能是分别参与的。在联合治疗的情形下，了解irAEs的病因将更加重要，至少是在抗CTLA4和抗PD-1的情况下，此时irAEs的发病率高于单用药物。 ipilimumab联合nivolumab治疗的安全性方面的研究已被综述。虽然大多数与检查点阻断疗法相关的irAEs并不反映诱导了自身免疫，但新出现的证据表明，自身免疫疾病可以在非常低的频率发生，如I型糖尿病和心肌炎。暴发性心肌炎被报道为抗PD-1单一治疗和CTLA4和PD-1联合阻断的潜在罕见不良事件。这种罕见的自身免疫不良事件的发展将变得更加有意义，因为检查点封锁疗法被用于新辅助疗法(术前)和辅助疗法(术后)临床环境。理解特定的免疫检查点阻断疗法如何调节T细胞组库和T细胞功能，对于区分疗效和irAEs的潜在机制至关重要。 确实，不同的免疫特征与抗CTLA4和抗PD-1治疗引起的结肠炎有关。目前阻碍理解irAEs表现的主要限制之一是缺乏合适的临床前动物模型。为了对免疫检查点阻断相关的irAEs进行机制研究，非常需要开发能够真实再现irAEs的动物模型。 对于免疫检查点阻断疗法的作用机制来说，最重要的是要了解哪些特性能够决定抗原被确切识别并介导肿瘤排斥反应。已经观察到，在抗CTLA4治疗后，黑色素瘤患者的T细胞组库会扩大。相反，对PD-1的响应可能与肿瘤内T细胞克隆减少有关。这一明显的矛盾可能反映了肿瘤消退通常是由少数占主导地位的新表位介导的观察结果。 事实上，大量克隆类型的保留与抗CTLA4治疗的更好的临床缓解有关。与此相关，PD-1阻断药物(nivolumab和pembrolizumab)在错配修复缺失和微卫星不稳定性高的成人和儿童肿瘤治疗中具有显著的疗效。除了这些收到美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个不限肿瘤组织的治疗方法之外，它还提供了一个范例，说明了对机制的理解是如何识别可能会从免疫疗法中获益的患者群体的，这是非常重要的。 然而，需要着重指出的是，新抗原负荷仅代表了免疫系统识别肿瘤的一种机制。基于抗PD-1疗法的缓解率与各肿瘤类型的TMB之间的相关性，估计55%的疗效的变化可以用TMB解释。非常重要的是要了解其他的生物学特性，包括肿瘤内在的或宿主来源的，都是治疗反应的重要调节因素。例如，最近的研究表明，染色质重塑复合体成分的基因组损伤与检查点阻断的反应有关，提供了免疫识别的潜在替代机制。 免疫疗法将癌症治疗带入了一个新时代。为了将进展和成功转化到更多的肿瘤类型和增加获得持久缓解的患者比例，我们必须继续努力了解潜在的生物学机制。在这篇综述中，我们强调了已知的抗CTLA4和抗PD-1免疫检查点抑制剂的机制，但这些机制还不完全。当我们继续前进，扩展我们对免疫系统及其在肿瘤进展中的作用的理解时，肯定会有更多的惊喜等待着我们。 本文由上海细胞治疗集团研究院刘韬翻译，汪鹏整理，文章最终解释权和图片所有权归原作者所有。 |
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